肝窦阻塞综合征诊断标准综述

肝窦阻塞综合征诊断标准综述

摘要

肝窦阻塞综合征（HSOS）是肝血窦、肝小叶中央静脉和 / 或小叶间静脉内皮细胞损伤导致管腔狭窄或闭塞，以肝损伤和急性窦性门静脉高压为特征的一种肝脏血管性疾病。大多数HSOS 为轻型经过，但严重患者可导致多器官功能障碍/ 衰竭，病死率高达70% ～80%。因而尽早识别 HSOS，并给予及时的治疗至关重要。现介绍目前临床上用于诊断HSOS的标准，包括改良Seattle标准、Baltimore 标准和“南京标准”，并对其特点、适用范围和局限性进行综述。

正文

1953 年，Hill 等 [1]报道牙买加儿童因食用含吡咯生物碱（pyrrolizidine alkaloid，PA）的狗舌草而导致一种肝脏疾病，并最先称之为肝小静脉闭塞病（hepatic veno - occlusive disease，HVOD）。1999 年 DeLeve 等 [2] 发现该病肝脏损伤的最早期、最根本表现是肝窦内皮细胞损伤、脱落，后续出现一系列继发损伤，故建议以肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）替代肝小静脉闭塞病作为该疾病的诊断名称。HSOS 是由各种病因引起的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血性肝损伤和急性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[3 - 6]。其临床表现主要有乏力、腹胀、纳差、肝肿大、黄疸、肝区疼痛和顽固性腹水等 [7 - 8]。HSOS 病因复杂，国外报道主要原因与造血干细胞移植前应用大剂量细胞毒性药物（环磷酰胺、白消安+ 环磷酰胺等）有关；而我国以食用含PA 的中草药最为常见，主要为服用土（菊）三七引起 [9 - 10]。此外报道的还有猪屎豆、野百合、千里光、一点红等[11 - 12] 。经皮经肝或经颈静脉肝穿刺取肝组织做病理检查被认为是确诊 HSOS 的金标准，但由于 HSOS 病变分布不均匀，肝活检不一定能取到典型病变，且该技术对器械及操作人员技术的要求较高，在临床实践中应用困难，故多依赖于病史和临床特征做出诊断 [13]。目前国际上常用的与造血干细胞移植相关HSOS

（hematopoietic stem cell transplantation induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSCT - HSOS）临床诊断标准包括改良 Seattle 标准和 Baltimore 标准 [14] 。PA 所致 HSOS 与 HSCT - HSOS 在病因、基础疾病、临床特征上存在显著不同 [15]，因此，为了指导我国吡咯生物碱相关 HSOS 的诊治，2017 年中华医学会消化病学分会肝胆协作组组织编撰的《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》提出了吡咯生物碱相关HSOS（pyrrolidine alkaloid - related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA - HSOS）诊断的“南京标准”[4 - 5] ，初步统一了 PA - HSOS 的诊断标准。本文根据对既往文献回顾对 HSOS 的诊断标准作简要综述。

一、

HSCT - HSOS 的诊断标准

1. HSCT - HSOS 的发病机制和危险因素：

1979 年 Jacobs 等首次报道了HSCT 后出现的1 例HVOD 病例 [16] 。此后，HSCT 被认为是西方国家发生HVOD 的主要病因。HSOS 是造血干细胞移植相关的最常见、危及生命的早期并发症之一，平均发病率约为14%（0 ～60%），严重影响移植后患者生存率 [17] 。HSCT - HSOS 的病理生理机制尚未完全清楚，有学者认为主要是由于高剂量烷化剂化疗预处理方案（如白消安、环磷酰胺等）产生的毒性代谢物损伤肝窦内皮细胞及肝细胞引起。此外，局部释放的细胞因子诱导内皮细胞上细胞黏附因子的活化，导致局部细胞损伤脱落及凝血途径的激活也参与HSOS 的发生 [18 - 19] 。重度HSOS 病情进展迅速，可导致多器官功能障碍/ 衰竭，病死率高达70% ～80%。与其他移植相关并发症不同，HSOS 患者的临床表现复杂多样，重度HSOS 需具备明确的器官功能障碍/ 衰竭的临床表现才能诊断，例如严重的肺功能、肾功能障碍等[20]。目前有研究证明去纤苷能有效预防和治疗HSCT - HSOS，故评估移植患者有无罹患HSCT - HSOS 的危险因素，积极预防和早期诊断、治疗极为重要 [14] 。

一般而言，HSCT - HSOS 的危险因素可分为两类：（1）移植前

因素：已存在的肝功能障碍（转氨酶升高，纤维化或肝硬化，移植前低假胆碱酯酶水平或低白蛋白水平）；存在肝转移；高龄；肝脏放射治疗史；移植前使用万古霉素或阿昔洛韦；之前有过干细胞移植等。（2）移植相关因素：高剂量预处理方案；同种异体移植（与自体移植相比）；白消安，尤其当药时曲线下面积> 1 500 μmol·L -1 ·min -1 ，与环磷酰胺联合使用；全身照射，特别是与环磷酰胺联合使用（取决于总剂量及次数）；移植物来自无关供体或 HLA 不匹配的相关供体[21 - 23] 。

2. Seattle 标准、改良 Seattle 标准、Baltimore 诊断标准的内容：

1984 年 MaDonald 等回顾性分析了连续 255 例接受骨髓移植患者的临床特征，其中53 例（21%）最终发生HVOD，通常在移植后3 周内出现黄疸、肝脏肿大、腹水。MaDonald 等提出针对HSCT - HSOS 诊断的 Seattle 标准 [24] 。1987 年 Jones 等回顾性分析了连续235 例接受骨髓移植的患者，其中52 例（22%）患者均在移植后21d 内发生 HVOD，并分别于移植后 8.6 d、10.6 d 出现体重增加和高胆红素血症，98% 患者出现高胆红素血症（≥ 34.2 μmol/L），92% 患者体质量增加 5%，90% 患者出现肝脏肿大。故基于 Seattle 标准提出了 Baltimore 标准（表 1） [25] 。Baltimore 标准较 Seattle 标准更为严格，增加了血清胆红素升高的具体值及体质量升高的百分比。1993 年MaDonald 等进行的一项前瞻性队列研究，纳入移植后患者355 例，其中 190 例发生肝小静脉闭塞症，发生率为 54%（95% CI：48% ～ 59%），其中 98% 患者出现体质量增加，20 d 内体质量增加（6.4±4.2） kg，（增加百分比为10.9%±7.1%），99% 患者出现高胆红素血症（≥ 34.2 μmol/L），故在最初的 Seattle 标准基础上增加了胆红素升高的具体值及体质量增加的百分比，并将其修改为改良Seattle 标准（表 1） [22] 。此时的改良 Seattle 标准与 Baltimore 标准内容较为接近，只是 Baltimore 标准将“血清胆红素≥ 34.2 μmol/L”作为诊断的必要条件。目前使用的主要是改良Seattle 标准和Baltimore 标准诊断，在过去 30 年中已广泛应用于临床实践，然而，