随机对照试验1

随机对照试验
谢雁鸣研究员
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临床科研的类型可以分为两大类：观察性研究 和试验性研究。试验性研究可以人为地控制条件， 随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某 个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系， 观察性研究则不能人为地控制试验条件，只能在 自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到 真实性结果。
分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。
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（一）随机分配方案的产生方法 1. 简单随机法（Simple randomization） 常用方法有：抛硬币、抽签、掷骰子、随机数字表、
计算机随机编码等方法。 （1）抛硬币法：任意抛掷一枚硬币，根据硬币落下时
正、背面中哪一面向上来决定研究对象纳入试验组或对照 组。该方法不适合于样本过小或过大时。
间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指 标、方法一致。在多中心协作研究中，每个中心都应该有 试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，而 另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差， 因为每个中心的医疗条件、技术力量、病人特点都不安全 一致。采用同期对照时如将研究对象随机分配入试验组和
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在选择分层因素时，有三条原则可供研究者参考：第 一，必须遵循最小化原则，分层因素应控制在最低限度， 不宜过多，以免造成每一层病例数太少，最终仍不能达到 目的；第二，选择与疾病结局或并发症的发生有重要关系 的因素；第三，对所研究疾病的预后有明显影响的因素。
例如，慢性心房纤颤患者复律后药物维持治疗的随机 对照研究，鉴于慢性心房纤颤病人的预后与病因、心脏大 小及心房纤颤病程的长短有密切关系，因此对上述三种因
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区组随机分配法能保证组间的病例数相等，增加组间 可比性。如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组 间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区 组数。区数随机法对大样本和小样本的研究均适用。
区组随机分配法也存在一些缺点，如在分区组时每个
区组内的人数不宜过多，人数愈多，组合排列愈复杂，造
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历史性对照的资料来源于医学文献和过去的病案资料。 采用历史性对照可节省时间和经济开支，不存在医德问题。 但由于内外环境及有关医疗条件的变化，历史性对照的可 比性差。主要用于一些预后极差的疾病。如结核，在发现 抗痨药物前预后极差，使用链霉素治疗后预后明显改善。 如果将这两个阶段的治疗效果进行历史性对照比较，虽然 不及同期对照，但仍然有较强的说服力。
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（二）随机分配方案的隐藏
多数研究人员认为，随机化原则就是采用随机方法产 生随机分配的顺序或方案，或者重视随机方案的产生却忽 视随机方案的隐藏（allocation concealment）。而随机化 原则要真正成功实施，必须做到两方面： （1）采用随机的方法产生不可预测的随机分配方案。目前 公认的完全的随机化方法包括随机数字表、计算机随机编 码、势均力敌硬币、抽签法、掷骰子等，而采用单、双数 交替分配或根据生日、住院日或住院号等的末尾数字的奇、 偶数的分配方法为不完全的随机方法或称半随机方法；
采用简单随机方法常常难保证组间病例数相等或相近。
如果试验要求各组间例数随时都保持相近，则可采用区组
随机方法。其基本过程如下：（1）根据试验的组数，选
择一合适的区组数（Blocksize）：区组数即每个区组的病
例数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为
2种，区组数可选择为2，4，6……，但区组数越多越难控
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例如，评价降压药或降脂药物的疗效，而血压和 血脂的改变受到生理、心理、饮食、运动等多种 因素影响，且两类药物均需长期服用，如果要评 价它们的疗效，应该采用适当的对照组排除上述 因素的影响，明确药物本身的特异性效应，以避 免病人承受因药物带来的不必要的沉重经济负担 和潜在的不良反应。
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（一）对照组的类别 1. 同期对照（Concurrent control） 试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同一时
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所谓“对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致 的一组对象，接受某种与试验组不一样的干预措施，目的 是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施 的影响，有效地评价试验措施的真实效果。这种用以对照 比较的一组研究对象，称为对照组。对照组除不接受试验 组的疗法或干预措施外，其基线情况、其他方面的试验条 件、观察指标和效应标准等均与试验组相同，才具有可比 性。
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在临床上常用的观察性研究有描述性研究、 横断面研究、病例对照研究与队列研究。其中病 例对照研究与队列研究，设立对照组进行比较性 研究，论证强度比前两个研究高，又称为分析性 研究。试验性研究常用的是临床试验，即随机对 照试验、前后对照试验、交叉对照试验。
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第一节 临床对照研究的三大基本原则
在临床研究中，正确掌握和应用临床科研设计的四大 基本原则：随机、对照、盲法是避免偏倚因素影响的关键 所在。
素进行分层，然后在每一层内再进行随机分配。
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病因：风湿性心脏病与非风湿性心脏病 心脏大小：心胸比例：>0.5~0.60和<0.5 病程：心房纤颤病程>6月及<6月
如果大样本的研究，如数百例或上千例患者，即使不 作分层随机分配，采用简单随机分配法，两组对象的主要 临床特点亦可保持相对一致性。如果最终两组对象出现不 一致的特点而影响结果的分析和评价，则可用分层分析的 方法对研究结果进行分析和评价。
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随机分配方案的隐藏与盲法是不同的。随机分配方案 的隐藏是为了避免选择性偏倚，保证分配方案在分配结束 前不被泄漏，在多数情况下是可行的；而盲法是为了减少 结果测量和数据分配时偏倚因素的影响，是从研究对象分 配完成后开始执行，有时盲法是不可能实施的。例如，比 较内科方法与外科手术治疗某种疾病的疗效，合格的患者 是可以被随机分配入内科组或外科组，但分配之后却难以 保证患者或医务人员不知道患者接受的是何种治疗措施。
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（5）电子计算机随机编码：利用电子计算机 中的随机编码0.000~0.999，可进行随机分组。如 果决定0.5以下的编号为试验组（即0.0010.005），那么>0.5就属于对照组（0.5010.999）。本方法简便，适用于大样本研究的随机 分配。
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2. 区组随机法（Blocked randomization）
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（2）随机分配方案的隐藏，即受试对象和选择 合格受试对象的研究人员不能预先知道下一位研 究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。
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安全的随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药 房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机 分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。在 上述两方面中，随机分配方案的稳藏比采用随机方法产生 随机分配方案更重要。Schulz等发现，如果未采用完善的 方法隐藏随机分配方案，选择和分配研究对象的研究人员 可能有意识或无意识地将病情轻的患者分配入试验组，而 病情重的分配入对照组，或相反，使随机分配方案不能按 计划实施，导致偏倚。将未采用或采用不完全隐藏方法的 试验结果与采用完全的随机分配方案隐藏方法的试验结果 比较，前者OR值被夸大30%-41%。
制组间例数的平衡且增加操作操度；（2）根据选择的区
组数，进行排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组
的顺序：如：区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组
（B），则有六种组合—AABB、ABAB、BAAB、BABA、
BBAA、ABBA；
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（3）采用随机数字表确定使用六种组合的顺序， 或者每一次随机抽取一种组合，如六种组合被采 用的顺序为BABA，BAAB，ABAB，ABBA， BAAB，AABB；（4）根据选择的组合，将病人 依次入组：如头4例病人按照第一区组BABA顺序 依次进入对照组、试验组、对照组和试验组，下 一次的4例病人则按照第二区组BAAB入组；（5） 重复此过程，直到所有的病人均入组为止。
对照组，可避免选择性偏倚的影响，保证组间基线的可比。
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2. 自身对照（Self control） 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同 的干预措施，最后比较两种措施的效果。适用于慢性、复 发性疾病，一般在前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前 一种治疗措施的后效应。
3. 历史性对照（Historical control） 将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。 因此，历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。
一、随机（Randomization） 随机化原则是临床科研中的重要方法之一，目的在于
使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被 测量和不能测量的因素达到基本相似，同时能避免研究者 或受试者主观意愿的干扰。随机化包括随机抽样和随机分 配，而随机对照试验中的随机是指随机分配。
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在临床科研中，不可能将全部合格的研究对象均纳入 研究中，只能从中选择一定的样本。为了保证选择的研究 对象能够代表所来自的总体，即使研究的结果及其结论能 够代表总体的特性，有必要采用随机抽样的方法。随机抽 样的目的和意义在于使每一个符合合格标准的研究对象都 具有相同的机会被选择入研究，避免人为的干预。而随机 分配是指从总体随机取的全格研究对象都有相同的机会被
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（二）对照措施
1. 无干预措施（No intervention）
不给予对照组任何措施，所得治疗效果为特异性和非 特异性效果之和。
（2）掷骰子法：同抛硬币法，根据点数决定分组方法。 如：1-3为试ຫໍສະໝຸດ Baidu组，4-6为对照组。
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（3）抽签法：将纳入的研究对象一人作一签并按顺序 编号，然后将签放入一个贴有封条的盒子内或信封中，事 先规定好如奇数为试验组，偶数为对照组。当病人参加研 究时，血行抽签，对号入组。
（4）随机数字表法（Random number table）：将纳 入的研究对象依先后顺序编号，任选随机数字表中一个数 为起点，查取方向可向上或向下，向左或向右。将表内的 数字按顺序抄下，与纳入的研究对象编号配对。假设奇数 代表试验组，偶数代表对照组，其组间分配的机遇大致相 等。如果两组例数不等，可再查随机数字表进行调整。
成随机分配困难。如果随机方法实施不当，则前三个病例
分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏，造成选择性
偏倚，但采用双盲法或改变区组数如使用混合区组数2、4、
6，则可增加安全性。采用区组随机法，其结果分析比简
单随机法复杂，如果不采用相应的统计方法，则检验效能
将降低。
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3. 分层随机法（Staratified randomization） 区组随分配法虽然能保证组间例数相等或相近，但不 能保证影响研究结果的主要因素在组间的平衡。例如，分 组后可能治疗组的高龄病人较对照组多，造成最后结果解 释的困难。而分层随机分配法则可根据研究对象的重要临 床特征或影响研究结果的某些主要因素如年龄、病情、有 无合并症或危险因素，将研究对象分层，再进行随机分配。 该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。一 般分层后再采用区组随机分配法分配每一层的病人进入相 应研究组，如果分层后采用简单随机分配法可能造成各层 内组间例数相差太大。
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（3）治疗措施本身的特异效果（effect of specific treatment）。对于临床医师来说，只要总的疗效 好，能治愈疾病或缓解病人的症状、体征就行， 但对于研究人员，评价一项干预措施特别是药物 时，应该明确措施本身的特异性效应有多大。因 此，为了明确某种措施的真正疗效，必须设立对 照以排除因疾病自然缓解和非特异反应所产生的 效果。
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二、对照（Control） 治疗措施的总效应来自三方面：（1）疾病的自然缓
解（spontaneous improvement）；（2）非特异性的反 应（nonspecific response），如霍桑效应（Howthorne effect）和安慰剂效应（Placebo effect）：前者是指在治 疗性研究中，受试对象因受到研究人员的特别关照而改变 其行为，对治疗反应报喜不报忧以取悦于研究者，造成夸 大治疗措施的客观效果；后者是指受试对象使用了与有效 药物在外形、颜色、味道和气味上难以区别的安慰剂后， 产生一些类似于治疗措施的作用（治疗效应或不良反应）；