非典型抗精神病药作用机制

脑内神经递质通路
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脑内的多巴胺通路
基底节 黑质纹状体多巴胺通路
中脑边缘系统多巴胺通路
黑质 中脑皮质系统多巴胺通路 下丘脑
被盖
结节漏斗多巴胺通路
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去甲肾上腺素通路
大脑皮质 丘脑
下丘脑 颞叶 蓝斑 小脑 投射到脊索
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黑质纹状体
边缘系统
阻断DA受体 皮质
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D3和D4受体的作用机制
预防孤立诱导的前脉冲抑制缺陷 阻断安非他明或苯环己哌啶引起的过度活动 D3受体拮抗剂 增加前额叶皮质的DA释放 减少A10的活动而非A9的活动 D4>D2 D4=D2 有抗精神病作用 无抗精神病作用 D4受体拮抗剂
高剂量时对D2受体占有率高 高剂量疗效不如低剂量 氯氮平疗效差的患者存在His452Tyr等位基因
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阻断5-HT2A受体和其他受体的联合作用
阻断安非他明引起的过度活动 减缓A10的DA神经元活动
NO
5-HT2A受体拮抗剂
DA多度
YES
阻断苯环己哌啶和MK-801引起的过度活动 阻断MK-801引起的前脉冲抑制 阻断条件性回避反射 Paw test中的抗精神病作用
组胺通路
组胺投射区
桥脑脚和腹侧被盖
腹外侧视前核 胆碱能基底前脑
乳头结节核
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乙酰胆碱通路
乙酰胆碱系统 大脑皮质 丘脑
中隔内侧核 Meynert氏核 海马
桥脑中脑被盖复Hale Waihona Puke Baidu体
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5-羟色胺通路
额叶 基底节 丘脑
下丘脑 中缝核
无效应
NO
纹状体
YES
多巴胺能活动 轻度或中度 增加时具有 抗精神病作用
该区DA 激活时 阻断 其外流
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5-HT受体和认知功能
阻断 5-HT1A 5-HT2C 5-HT3 5-HT4 释放增加 DA Ach 前额叶皮质
5-HT2A/2C受体拮抗剂对学习和记忆无作用 5-HT4受体激动剂能改善学习和记忆 5-HT1A受体激动剂损害工作记忆 5-HT1A受体部分激动剂能改善认知功能
5-HT2C受体激动剂抑制腹侧被盖DA神经元的激发率
5-HT2C受体拮抗剂增加腹侧被盖DA神经元的激发率
5-HT2C受体/5-HT2A受体亲合力与体重增加有关 5-HT2C受体/5-HT2A受体亲合力与不同的认知功能改善有关 非典型抗精神病药是5-HT2C受体弱拮抗剂和5-HT2A受体强拮抗剂 5-HT2C受体/5-HT2A受体的两种结抗功能可能共存于同一神经元中
精神分裂症患者5-HT1A受体密度不同
精神分裂症患者治疗药物不同 评价的认知领域不同
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阻断5-HT2A受体和锥体外系功能
氯氮平
较强的抗胆碱能作用 5-HT2A受体高占有率 D2受体低占有率 减少EPS发生率
不增加纹状体的Ach
阻断D1和D4受体 帕金森患者耐受美哌隆
阻断1和2受体
阻断5-HT2A受体
奥氮平、利培酮、齐拉西酮的EPS与剂量相关
M100907阻断低剂量氟哌啶醇引起的木僵
5-HT2A/2C拮抗剂增加DA释放
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5-HT2A受体和5-HT2C受体相互作用
5-HT2C受体分布于中枢神经系统各个区域，包括腹侧被盖和伏隔核
完全失活
黑质 幻觉 妄想 木僵 锥体外系副作用 治疗精神分裂症 神经阻滞剂 黑质胆碱能活动增加
纹状体胆碱能活动脱抑制
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氯氮平的作用特点
氯氮平 选择性作用使黑质 A9 DA神经元去极化 抗胆碱能作用 选择性作用减少腹侧被盖 A10 DA神经元活动
迟发性运动障碍缺失
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非典型抗精神病药 物的作用机制
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内容提要
• 脑内神经递质通路
• 典型抗精神病药的作用机制 • DA受体作用机制
• 5-HT的作用机制
• 1和2受体的作用机制
• 与喹硫平相关的药理作用
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DA受体再摄取抑制剂
D2受体低亲合力
D4受体拮抗剂
1受体拮抗剂
体内D2受体阻断作用弱于5-HT2A受体阻断作用
体内体外研究的剂量受到多种因素影响 D2和5-HT2A受体阻断的正确比率
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D2受体快速解离假说
停药后容易复发 EPS发生率低 高催乳素血症发生率低 被内源性DA取代 受体亲合力低 快速解离 氯氮平 喹硫平
不引起催乳素升高
减少帕金森患者阳性 症状不引起运动症状
60％难治性患者 症状缓解 改善原发和继发性的 阴性症状 部分改善认知功能
减轻抑郁
稳定心境
降低自杀危险
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非典型抗精神病药
利培酮 奥氮平 伊潘立酮 ORG-5222 佐替平 阿米舒必利
舍吲哚
喹硫平 齐拉西酮
阿立哌唑
选择性D2/D3受体阻断剂 DA受体部分激动剂 新型 非典型 多受体
5-HT2A、D2受体阻断剂
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DA受体的作用机制
D2受体的作用机制 D3/D4受体的作用机制
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非典型抗精神病药的D2受体假说
安哌齐特 5-HT2A受体拮抗剂 NRA0045 5-HT2A受体拮抗剂 阿立哌唑 激动突触前DA受体 拮抗突触后DA受体
与氯氮平的亲合力
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5-HT的作用机制
5HT2A的作用机制
5-HT2C受体的作用及其与5-HT2A的相互作用
5-HT1A受体的作用机制
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非典型抗精神病药和5-HT2A受体
吲哚类致幻剂的致幻觉作用 阻断过多的5-HT2A受体具有抗精神病作用 利培酮 氯氮平、喹硫平 过度阻断D2受体影响对 5-HT2受体的阻断作用
小脑
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典型抗精神病药的 作用机制
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典型抗精神病药的作用
补偿性增加
逐渐降低活动 氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、吗茚酮、哌迷清 DA受体活动 腹侧被盖 伏隔核 终纹 泛杏仁核 纹状体 前额叶 阻断背侧纹状 体D2受体 中脑边缘系统