矿物质及骨代谢紊乱

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矿物质及骨代谢紊乱
矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）活性维生素 D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 (修订版)《活性维生素 D 的合理应用》专家协作组慢性肾脏病(CKD)，特别是肾功能不全患者常常存在着矿物质代谢的紊乱，其可以引起全身多系统的损害，包括骨病及心血管疾病。

根据 K/DOQI 指南的建议，从 CKD3 期就应开始进行有关的检测和治疗。

监测的指标包括矫正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平。

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，其不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙磷代谢异常，引起皮肤痰痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。

活性维生素 D 是治疗 SHPT 的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于 SHPT 所致的全身其他脏器损害的好转。

但是使用活性维生素 D 不加监测，又会导致一系列不良后果。

因此，必须合理使用活性维生素 D，并严格监测血 iPTH、钙、磷和钙磷乘积(CaxP)等。

一、 CKD 患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的目标值根据 CKD 的不同分期，要求血 iPTH 及钙、磷水平
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维持在目标值范围。

见表 1。

钙磷乘积应55mg2/dl2(4.52mmol2/l2)表 1 CKD 不同时期 iPTH 及血钙、磷水平的目标范围PTH 目标范围CKD 分期钙磷维持水平CaP3 期35~70pg/ml(3.85~7.7pmol/L)8.4~9.5mg/dl(2.10~2.37mmol/L)2.7~ 4.6mg/dl(0.87~1.49mmol/L)4 期70~110pg/ml(7.7~12.1pmol/L)5 期
150~300pg/ml(16.5~33pmol/L)8.4~10.2mg/dl(2.10~2.54mmol/L)3. 5~5.5mg/dl(1.13~1.78mmol/L)*血钙应以矫正钙浓度为标准，矫正钙=血清总钙+0,8x(4 一血清白蛋白浓度 g/dl);5 期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值的低限为佳**CKD5 期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值的底限为佳二、继发性甲旁亢的治疗原则(一) 降低血磷 1. 限制饮食中磷的摄人:每日摄人量控制于800‐1000mg 以内。

2. 磷的结合剂的使用:用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。

(1) 含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。

(为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg/d，包含饮食在内的总钙摄人量应低于 2019mg/d)。

(2) 有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 钙的磷结合剂，如 Renagel(SevelamerHCL),碳酸镧等。

(3) 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷2.26mmol/L(7mg/dl)，可短期(3‐‐4周)使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。

3. 充分透析:增加透析频率和时间有助于磷的清除。

(二) 调整血钙CKD 各期患者均应维持血钙在靶目标值范围。

对于低血钙伴有低钙症状或 iPTH 高于目标值范围者，可补充钙剂或使用活性维生素 D 制剂。

同时须防止高血钙。

透析患者血钙浓度 2.54mmol/L(10.2mg/dl)时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素 D、使用低钙透析液(1.25mmol/L 或更低)等。

(三) 活性维生素 D 的应用应根据PTH 水平，合理应用活性维生素 D。

在应用过程中密切监测 iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。

SHPT 应早期检测，早期治疗，当 GFR60ml/min 时应开始 ROD 的评价。

CKD 应早期检测，早期治疗，当 GFR60ml/min 时应开始 ROD 的评价。

以最小的活性维生素 D 剂量，维持学 PTH、 Ca、 P 在合适的目标范围，避免不良反应。

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(四) 经过规范的药物治疗仍不能控制的严重的 SHPT(iPTH 持续800pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。

三、继发性甲旁亢时活性维生素 D 的合理应用(一) 作用机制I. 直接作用:作用于甲状旁腺，降低 PTH 基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH 的合成与分泌。

2. 间接作用:促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH 分泌。

(二) 适应证1.CKD3,4,5 期的患者，血浆 iPTH 超过相应目标范围时(CKD3 期70pg/ml,CKD4 期110pg/ml,CKDS 期300pg/ml)，需给予活性维生素 D 制剂。

2. 活性维生素 D 治疗前，必须纠正钙、磷水平异常，使CaxP55 mg2/dl 2。

3. 无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。

(三) 活性维生素 D 使用方法目前国内的活性维生素 D 制剂有 1,25 (OH)2D3 及1‐ct 羟维生素D’。

下面就 1,25(OH)}D，的应用方法推荐如下。

1.小剂量持续疗法:主要适用于轻度 SHPT 患者或中重度 SHPT 患者维持治疗阶段。

用法:0.25ug，每天 1 次，口服。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 剂量调整:(1) 若能使 iPTH 降低至目标范围，可减少原剂量的25%‐50%，甚至隔日服用。

并根据 iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免 iPTH 水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持 iPTH 在目标值范围。

(2) 如果 iPTH 水平没有明显下降，则增加原来剂量的 50%，治疗4‐8 周后 iPTH 仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗法。

2.大剂量间歇疗法(冲击疗法):主要适用于中重度 SHPT 患者。

用法: iPTH300‐500pg/ml，每次1‐2ug，每周 2 次，口服; iPTH500‐1000pg/ml，每次2‐4ug，每周 2 次，口服; iPTH1000pg/ml，每次4‐6ug，每周 2 次，口服。

剂量调整:(1) 如果经治疗4‐8 周后， iPTH 水平没有明显下降，则每周 1,25 (OH)2D3 的剂量增加25%‐50%。

(2) 一旦iPTH 降到目标范围，1,25(OH)2D3 剂量减少25%‐‐50%，并根据 iPTH 水平，不断调整 1,25(0H)D，剂量。

最终选择最小的 1,25(OH)2D3 剂量间断或持续给药，维持iPTH 在目标范围。

(四) 应用活性维生素 D 治疗时血 iPTH、钙、磷水平的监测表 2 应用活性维生素 D 时血 iPTH、钙、磷的监测分期不同治疗监测频率 PTHCaP3、 4 期治疗达标前 6 月内至少 1 次/3 月3 月内1 次/月3 月内1 次/月5 期治疗达标前 3 月内至少 1 次/月1
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月内1 次/2 周1 月内1 次/2 周治疗的初期， PTH 尚未达到目标范围、活性维生素 D 剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。

平均约1‐3 月检测 1 次。

1. CKD3,4 期患者: (1) 血钙、磷:在最初治疗的 3 个月内至少每月测定 1 次，以后可改为每 3 个月测 1 次; (2) 血清iPTH:在最初治疗的 6 个月内至少每月测定 1 次，以后可改为每 3 个月测 1 次。

表 3 活性维生素 D 的合理使用分期适应症疗法用法剂量调整检测频率 Ca PTH P CKD3CKD4 1、 CKD3、 4、 5 期的患者，血浆 PTH 超过目标范围时（CKD3期70pg/ml, CKD4期110pg/ml, CKD5期300pg/ml）需给予活性维生素 D 制剂。

小剂量持续疗法（也适用于CKD5 期的维持治疗阶段） 0. 25ug，每天一次，口服 1、若能使 IPTH 降低至目标范围，可减少原剂量的 25-50%，甚至隔日口服。

并根据 IPTH 水平调整剂量，最终选择最小剂量维持 PTH 在目标范围。

6 月内至少 1 次/3月 6 月后 1 次/3 月 3 月内 1 次/月 3 月后 1 次/3 月 3 月内 1 次/月 3 月后 1 次/3 月CKD5 2. 活性维生素 D 治疗前必须钙、磷水平异常，CA*P55mg2/dl2 大剂量间歇疗法（也适用于CKD3、 4 期持续治疗无效） 1、 PTH300-500pg/ ml，每次 1~2 ug，每周 2 次，口服；
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 2、如果 IPTH 水平没有明显下降，则增加原来剂量的 50%。

治疗 4-8周后 PTH 仍无下降，可继续加大剂量；小剂量维持给药可改为大剂量间歇疗法。

3 月内至少 1 次/月 3 月后 1 次/3 月 1 月内 1 次/2 周 1 月后 1 次/月 1 月内 1 次/2 周 1 月后 1 次/月
2、 PTH500-1000pg/ ml，每次 2~4 ug，每周 2 次，口服；
3、无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。

3、 PTH1000pg/ ml，每次 4~6ug，每周 2 次，口服； 2. CKD5 期患者:(1) 血钙、磷:在最初治疗的1‐3 个月内至少每 2 周测定 1 次，以后可改为每个月测 1 次;(2) 血清 iPTH:在治疗的前 3 个月内至少每月测定 1 次(最好每 2 周测定 1次)，当达到目标范围后，可每 3 个月测 1 次。

见表 2，表 3。

3. 在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素 D 冲击治疗或体内血钙、磷、 iPTH 变化大时，应根据病情相应增加血钙、磷和 iPTH 的监测频率，及时调整治疗。

(五) 应用活性维生素 D 常见的不良反应及其对策 1. 常见不良反应:血钙及血磷升高。

此外，活性维生素 D 应用不当可使iPT’H 过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生。

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2. 对策:(1) 严密监测血 Ca、 P、 iPTH 及钙磷乘积水平。

(2) 若有血磷升高，首先积极降磷。

(3) 如血钙 2.54mmol/L(10.2mg/ml)① 应减少或停用含钙的磷结合剂;有条件时使用不含钙的磷结合剂;② 严重高血钙时应减量或停用活性维生素 D，待血钙恢复正常再重新开始使用;③ 对透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液(1.25mmol/L 或更低)透析，透析过中应密切监测患者的症状及血压。

(4) 建议活性维生素 D 子夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。

专家协作组:参与《共识》讨论的专家:北京大学第一医院(王海燕);上海华山医院(林善铁);北京中日友好医院(湛贻璞);上海仁济医院(钱家麒);北京协和医院(李学旺);广州南方医院(侯凡凡);上长征医院(梅长林);上海华山医院(顾勇);江苏省人民医院(王笑云);北京大学第一医院(王梅);上海瑞金医院(汪关煌)参与《共识》修订的专家:北京大学第一医院(王海燕);北京中日友好医院(湛贻璞);上海同济医院(钱家麒);上海长征医院(梅长林);北京大学第一医院(王梅);上海瑞金医院(汪关煌);四川省人民医院(王莉)CKD-MBD 的K/DOQI 指南要点与国内专家共识的不同透析患者如何应用磷结合剂？饮食限磷不能将磷控制在目标范围内，就应该使用磷结合剂。

含钙磷结合剂和不含钙铝磷结合剂对于降低血磷都是有效的，都可用于初始治疗。

透析患者使用含钙磷结合剂和不含钙铝磷结合剂时，血磷仍高1.78mmol/L,应将两种药联合使用。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 含钙的磷结合剂所提供的的元素钙不应超过 1500mg/d,而总的元素钙摄入（包括饮食钙）不应超过 2019mg/d。

不含钙铝磷结合剂适用于那些有严重的血管钙化或其他软组织钙化的透析患者；含钙的磷结合剂不应用于高钙血症(校正血清钙浓度2.54mmol/L)或连续两次血 PTH水平150pg/ml。

对于血磷2.26mmol/L 的患者，可以短期使用含铝的磷结合剂（4 周），然后改用其他的磷结合剂；使用含铝的磷结合剂期间，保证充分透析。

血钙和钙磷乘积的评价：
校正的血的总钙应维持在该实验室使用的正常值范围内，最好接近低限（2.10~2.37mmol/L）。

如果校正的血总钙2.54mmol/L，应对引起血钙增加的治疗做如下调整：
1.如果患者正在使用含钙的磷结合剂，应当减量，或使用不含钙铝镁的磷结合剂。

2.如果患者正在使用活性维生素 D 治疗，应当减量或停止治疗，直到校正的血的总钙恢复到目标范围 2.10~2.37mmol/L。

3.如果经过上述调整，高钙血症仍存在（校正的血总钙2.54mmol/L），可以使用低钙透析液透析 3~4 周。

每天元素钙的摄入不应超过 2019mg(包括食物及含钙的磷结合剂)。

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血钙磷乘积55 mg /dl ，最好通过控制血磷的水平来控制钙磷乘积。

如果患者校正的血总钙低于该实验室使用的正常值范围的下限2.10mmol/L，而且有下述情况，应给予治疗低钙血症。

1.有低钙的临床症状和体征，如感觉异常，支气管痉挛、喉痉挛、手足搐溺和或癫痫发作。

2.iPTH 高于目标范围（150~300pg/ml）治疗低血钙，应使用钙盐（如碳酸钙）或/和口服活性维生素血浆 PTH水平 pg/ml （pmol/L）血钙 mg/dl（mmol/L）血磷 mg/dl（mmol/L）钙磷乘积（mg /dl）每次血透骨化三醇的剂量 g每次血透帕立骨化醇的剂量g 每次血透度骨化醇的剂量g300~600(33~66)9.5(2.37)5.5(1.78)55IV:0.5~1.5PO:0.5~1.5IV:2 .5~5.0PO:5IV:2600~1000(66~110)9.5(2.37)5.5(1.78)55IV:1.0~
3. 0PO:1~4IV:6.0~10PO:5~10IV:2~41000(110)10.0(2.50)5.5(1.78)55 IV:3.0~5.0PO:3~7IV:10~15PO:10~20IV:4~8透析患者活性维生素 D 的治疗（国内）轻度到中度 SHPT：
i‐PTH 200～600pg/ml口服活性维生素 D3，每周三次，每次0.5～2.0ug。

注意睡前空腹口服活性维生素 D3，可以减少高钙血症或高磷血症发生。

中度到重度 SHPT：
i‐P TH 600～1200pg/ml 之间注射活性维生素 D3，每周三次，
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 每次 2.0～4.0ug。

此时可使用活性维生素 D3脉冲式治疗每周二次或口服活性维生素 D3的类似物，以减少高血钙或高血磷发生。

重度到极重度 SHPT：
i‐PTH 1200～1800pg/ml注射活性维生素 D3，每周二到三次，每次 4.0～6.0ug。

极重度以上 SHPT：
i‐PTH 1800pg/ml注射活性维生素 D3，每周二到三次，每次6.0～8.0ug。

可考虑手术或局部甲状旁腺酒精注射治疗。

小剂量持续疗法主要适用于 CKD3、 4 期,轻度继发性甲旁亢患者或 CKD5 期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：
0.25ug，每天 1 次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）：
主要适用于 CKD5 期，中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的 CKD3、 4 期患者用法：
PTH 300‐500pg/ml,每次 1－2ug,（0.5‐1.5ug）每周 2 次，口服PTH 500‐1000pg/ml,每次 2－4ug，（1‐4ug）每周 2 次，口服PTH 1000pg/ml,每次 4－6ug，（3‐7ug）每周 2 次，口服1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策副作用：
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高钙血症及转移性钙化。

iPTH 过度抑制，可能导致 ABD 发生增多。

对策：
严密监测血 Ca、 P、 iPTH（1）若有血磷升高，首先积极降磷（2）如血钙10.2mg/ml（2.54mmol/L），应减少或停用含钙的磷结合剂严重高血钙时应减量或停用 1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L）建议 1,25(OH)2 D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药（3）严密监测 iPTH 水平，各期 CKD 患者均应维持 iPTH 在目标范围内（4）活性维生素 D 生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合理的剂量维持（以晚间 810PM 服用为好）小结一、治疗的是肾性骨病，调节的是 Ca、 P、 PTH，影响的是全身脏器。

二、活性维生素 D 的应用：
注意早、小、目标早：
早期。

ROD 的监测要早，治疗要早。

小：
适当。

活性维生素 D 剂量要从小（剂量）开始，并以相对小剂量维持在治疗目标。

目标：
治疗前，治疗中，都不要忘记我们的目标范围。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ PTH 不要抑制过渡， Ca， P 之值不要维持过高。

三、当前， ROD 的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。

流程图 1依据血钙水平给予 VitD 治疗测定血钙减少含钙的磷结合剂的剂量，换用或增加不含钙的磷结合剂的剂量钙9.5~10.2mg/dL（2.37~2.54mmol/L）测定血钙测定血清 iPTH血清300pg/mL（33.0pmol/L）？ PTH水平是否否依据血磷、血清 PTH 水平的流程图，继续或更改维生素 D 的治疗选择：
换用对血钙影响较小的维生素 D 制剂依据血磷和血清PTH 水平的流程图，继续或更改维生素 D 的治疗钙9.5mg/dL（2.37mmol/L）选择：
选用钙浓度为 2.0mEq/L 的透析液， 2~3 次停止维生素D 治疗钙10.2mg/dL（2.54mmol/L）钙9.5mg/dL（2.37mmol/L）钙10.2mg/dL （2.54mmol/L）是钙 9.5~10.2mg/dL（2.37~2.54mmol/L）流程图 2根据血磷水平决定维生素 D 的治疗测定血磷增加磷结合剂的剂量测定血磷血磷是否 5.5mg/dL(1.78mmol/L)?如果病人使用维生素D，则减量至25‐50%如果已经将维生素 D 停用，则重新开始使用，同时剂量减为25‐50%依据血钙、血清 PTH水平的流程图，继续或改变维生素 D 的用法P5.5mg/dL(1.78mmol/L)P5.5~6.0mg/dL(1.78~1.94mmol/L)是否P6.0mg/dL(1.94mmol/L)停止维生素 D 治疗流程图 3依据 iPTH
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水平调整VitD 用量测定PTHPTH300pg/mlP1.78mmol/LCa2.37mmol/L增加VitD 剂量的25~50%减量VitD2 个月维持量 3 个月停用VitD1 个月PTH200‐300pg/mlPTH150‐200pg/mlPTH150pg/ml测血PTH 停用VitD 治疗3 个月如仍在使用，10‐25%；如果已停用，恢复原剂量的 75% 3个月增加PTH150pg/mlPTH300pg/ml如仍在使用，25‐50%；如果已停用，恢复使用原剂量减少维持原剂量3 个月PTH150‐200pg/mlPTH200‐300pg/ml。