常用免疫抑制药物的毒副作用
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硫唑嘌呤有阻止DNA，RNA等核酸合成的作用，所以对骨髓这样DNA, RNA等 核酸合成旺盛的组织会产生很强的抑制作用. · 抑制骨髓的造血功能,特别在肾移植早期，需要经常计数白细胞,有白细 胞减少的病例要及时停用。 · 以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害，这时应该停用而改用其它的药物 · 致畸、致突变的作用，可能引起肿瘤增加，特别是淋巴网状内皮细胞和 上皮细胞的恶性肿瘤 · 男性精子畸形或不育，引起胎儿的畸形等 · 避免与别嘌呤醇等合用
改善肾功能、胆固醇和血压
改善肾功能,高血脂和血压
Transplantatio
1988;65:1504.
Zanker B, et al. Transplantation. 1988;66:44.
Houde I, et al.
CsA或CsA/MMF 转换到MMF
CsA/Pred.转换到 MMF/Pred.
MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物
Toxicity* 痤疮 齿龈增生 多毛症 秃头 胃肠道并发症 血液毒性 + CsA + + ++ + + + ++ + + + + + Tacrolimus Steroids + MMF Sirolimus Aza
TMA
+
+
?
* 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. † 可能加剧CsA 的肾毒性. ‡ 高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧. TMA = 血栓性微小血管病变 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.
肾功能全面好转
肾功能改善
Transplantation. 1998;65 (suppl):
139(Abstract 243). Grinyó JM, et al.
MMF/CsA,没有激素 在MMF/CsA方案下撤除 激素是安全的 Transplantation . 1997;63:1688
Transplantation . 1997;63:1688
没有明显毒性, 与安慰剂相比, 它不增加免疫抑制方案的毒性。 不增加感染发生率，不增加移植后淋巴组织增生紊乱， 未观察到细胞因子释放综合症，常见的副反应为：
· 胃肠道反应，但其发生率与安慰组相仿
如何处理药物毒性？
处理药物毒性的两种方法:
◆ 定期监测和治疗
◆ 撤除毒性药物或减少其剂量
监测和治疗
以下问题必须考虑：
◆ 活检 ◆ 血药浓度的监测 ◆ 潜在的药物间相互作用
撤除毒性药物或减少其剂量
低毒性方案实例
作 者 方 案 结 果 Weir MR, et al.
Transplantation.
1997;64:1706. Ducloux D, et al.
CsA 减少 50% MMF代替Aza CsA/Aza 转换到 MMF/Pred.
Tacrolimus
++ +
Steroids
MMF
Sirolimus
±†
Aza
-
-
-
++
高血压
高血脂 神经毒性 糖尿病 骨质疏松
+
+ + + +
+
± ++ ++ +
+
+ + ++ ++ ++‡
* 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. † 可能加剧CsA 的肾毒性. ‡ 高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧. TMA = 血栓性微小血管病变 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.
MMF的副作用
MMF（骁悉）和所有其它药物一样，也有一些副作用，但副作用很少见。
因副作用需要停药的情况更少见，可能的副作用包括：
· 轻微腹泻，呕吐
· 白细胞减少，但大多数患者能耐受，并能安全服用
这些副作用大多出现在开始服用骁悉一段时间里,随着疗程延长，一些副 作用会逐渐减轻或消失。
硫唑嘌呤的毒副作用
骁悉优良的安全性
全世界3个大型随机,双盲,多中心临床超过900例患者使用证实骁悉:
◆ 无肝肾毒性 ◆ 不产生高血压,高血脂,糖尿病,骨质疏松等 ◆ 无神经毒性 ◆ MMF治疗组的副作用发生率是AZA治疗组的1/3
MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物
Toxicity*
肾毒性 肝毒性
CsA
++ ++
· 胸闷、憋气
· 腹泻 以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生,这些副反应多发生 在用药的第1-3天,用药后的30-60分钟.
ATG/ALG的毒副作用
源自于马与兔的多克隆抗体，主要的副反应有：
◆ 呼吸困难
◆ 胃肠道不适
◆ 发热，寒颤 ◆ 皮疹 ◆ 关节疼痛 ◆ 白细胞下降
◆ 出血危险增加
人源化单抗（赛尼哌）的毒副作用
环孢素A的毒副作用(一)
肾脏毒性类型：
◆ 移植肾功能延迟恢复 ◆ 急性可逆性移植肾功能损害 ◆ 急性移植肾血管病变 ◆ 移植肾间质纤维化的慢性肾病
环孢素A的毒副作用(二)
◆ 肝脏毒性发生率为49%,与用药密切相关.约5%合并胆囊结石
◆ 神经毒性发生率约为20%,表现为震颤,手足烧灼,头疼精神症状,视力障碍, 癫痫等. ◆ 胃肠反应有厌食,恶心,呕吐,腹痛等. ◆ 高血压,血栓等
常用免疫抑制药物 的毒副作用
目前常用的免疫抑制剂
◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 类固醇激素 骁悉(MMF) 硫唑嘌呤 环孢素(CSA) FK506
◆
抗体类药物
类固醇激素的副作用
◆ ◆ 应激性溃疡及上消化道出血 胰腺炎,糖尿病,高血压,高血脂等
◆
◆
骨质疏松,股骨头无菌性坏死
白内障,诱发癫痫,精神病等
◆
儿童中出现生长迟缓,类柯兴氏症,肾上腺皮质功能不全.
◆ 高血糖,颜面粗糙,多毛,齿龈增生等.
◆ 骨质疏松及游走性的关节疼痛伴血清碱性磷酸酶升高等.
FK506的毒副作用
◆ 肾功能异常
◆ 高血压，糖尿病 ◆ 头痛，睡眠紊乱 ◆ 手掌或脚底麻木和灼热感 ◆ 手部颤抖
Байду номын сангаас
◆ 腹泻、恶心或呕吐
OKT3的毒副作用
由于OKT3与T淋巴细胞结合并进行抗原的调整,使T淋巴细胞释放出以肿瘤 坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括： · 发热 · 寒战
改善肾功能、胆固醇和血压
改善肾功能,高血脂和血压
Transplantatio
1988;65:1504.
Zanker B, et al. Transplantation. 1988;66:44.
Houde I, et al.
CsA或CsA/MMF 转换到MMF
CsA/Pred.转换到 MMF/Pred.
MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物
Toxicity* 痤疮 齿龈增生 多毛症 秃头 胃肠道并发症 血液毒性 + CsA + + ++ + + + ++ + + + + + Tacrolimus Steroids + MMF Sirolimus Aza
TMA
+
+
?
* 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. † 可能加剧CsA 的肾毒性. ‡ 高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧. TMA = 血栓性微小血管病变 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.
肾功能全面好转
肾功能改善
Transplantation. 1998;65 (suppl):
139(Abstract 243). Grinyó JM, et al.
MMF/CsA,没有激素 在MMF/CsA方案下撤除 激素是安全的 Transplantation . 1997;63:1688
Transplantation . 1997;63:1688
没有明显毒性, 与安慰剂相比, 它不增加免疫抑制方案的毒性。 不增加感染发生率，不增加移植后淋巴组织增生紊乱， 未观察到细胞因子释放综合症，常见的副反应为：
· 胃肠道反应，但其发生率与安慰组相仿
如何处理药物毒性？
处理药物毒性的两种方法:
◆ 定期监测和治疗
◆ 撤除毒性药物或减少其剂量
监测和治疗
以下问题必须考虑：
◆ 活检 ◆ 血药浓度的监测 ◆ 潜在的药物间相互作用
撤除毒性药物或减少其剂量
低毒性方案实例
作 者 方 案 结 果 Weir MR, et al.
Transplantation.
1997;64:1706. Ducloux D, et al.
CsA 减少 50% MMF代替Aza CsA/Aza 转换到 MMF/Pred.
Tacrolimus
++ +
Steroids
MMF
Sirolimus
±†
Aza
-
-
-
++
高血压
高血脂 神经毒性 糖尿病 骨质疏松
+
+ + + +
+
± ++ ++ +
+
+ + ++ ++ ++‡
* 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. † 可能加剧CsA 的肾毒性. ‡ 高血脂的毒性产生在sirolimus和CsA联合时会加剧. TMA = 血栓性微小血管病变 Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.
MMF的副作用
MMF（骁悉）和所有其它药物一样，也有一些副作用，但副作用很少见。
因副作用需要停药的情况更少见，可能的副作用包括：
· 轻微腹泻，呕吐
· 白细胞减少，但大多数患者能耐受，并能安全服用
这些副作用大多出现在开始服用骁悉一段时间里,随着疗程延长，一些副 作用会逐渐减轻或消失。
硫唑嘌呤的毒副作用
骁悉优良的安全性
全世界3个大型随机,双盲,多中心临床超过900例患者使用证实骁悉:
◆ 无肝肾毒性 ◆ 不产生高血压,高血脂,糖尿病,骨质疏松等 ◆ 无神经毒性 ◆ MMF治疗组的副作用发生率是AZA治疗组的1/3
MMF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物
Toxicity*
肾毒性 肝毒性
CsA
++ ++
· 胸闷、憋气
· 腹泻 以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生,这些副反应多发生 在用药的第1-3天,用药后的30-60分钟.
ATG/ALG的毒副作用
源自于马与兔的多克隆抗体，主要的副反应有：
◆ 呼吸困难
◆ 胃肠道不适
◆ 发热，寒颤 ◆ 皮疹 ◆ 关节疼痛 ◆ 白细胞下降
◆ 出血危险增加
人源化单抗（赛尼哌）的毒副作用
环孢素A的毒副作用(一)
肾脏毒性类型：
◆ 移植肾功能延迟恢复 ◆ 急性可逆性移植肾功能损害 ◆ 急性移植肾血管病变 ◆ 移植肾间质纤维化的慢性肾病
环孢素A的毒副作用(二)
◆ 肝脏毒性发生率为49%,与用药密切相关.约5%合并胆囊结石
◆ 神经毒性发生率约为20%,表现为震颤,手足烧灼,头疼精神症状,视力障碍, 癫痫等. ◆ 胃肠反应有厌食,恶心,呕吐,腹痛等. ◆ 高血压,血栓等
常用免疫抑制药物 的毒副作用
目前常用的免疫抑制剂
◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 类固醇激素 骁悉(MMF) 硫唑嘌呤 环孢素(CSA) FK506
◆
抗体类药物
类固醇激素的副作用
◆ ◆ 应激性溃疡及上消化道出血 胰腺炎,糖尿病,高血压,高血脂等
◆
◆
骨质疏松,股骨头无菌性坏死
白内障,诱发癫痫,精神病等
◆
儿童中出现生长迟缓,类柯兴氏症,肾上腺皮质功能不全.
◆ 高血糖,颜面粗糙,多毛,齿龈增生等.
◆ 骨质疏松及游走性的关节疼痛伴血清碱性磷酸酶升高等.
FK506的毒副作用
◆ 肾功能异常
◆ 高血压，糖尿病 ◆ 头痛，睡眠紊乱 ◆ 手掌或脚底麻木和灼热感 ◆ 手部颤抖
Байду номын сангаас
◆ 腹泻、恶心或呕吐
OKT3的毒副作用
由于OKT3与T淋巴细胞结合并进行抗原的调整,使T淋巴细胞释放出以肿瘤 坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括： · 发热 · 寒战