抗反转录病毒药物的毒副作用

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高乳酸血症和乳酸酸中毒
• 对于接受NRTIs治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0 mmol/L时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症
• 当血乳酸 5 mmol/l，临床伴有相应症状；或血乳酸 10 mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒， 同时还可能伴有PH 7.35
>5
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肝毒性处理原则
级别
ALT／AST （×UNL）
碱性磷酸酶 血清总胆红素 （×UNL） （×UNL）
处理原则
1
1～2.5倍
2
2.5～5倍
3
5～10倍
1～2.5倍 2.5～5倍 5～10倍
1～1.5倍 1.5～2.5倍 2.5～5倍
• 查找肝功能损伤原因 • 继续抗病毒治疗 • 保肝治疗 • 临床观察
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骨髓抑制
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外周神经病变
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脂肪代谢异常
脂肪代谢障碍 =脂肪萎缩 脂质增生症 =脂肪堆积
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脂肪萎缩
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脂肪萎缩
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脂肪堆积
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脂肪代谢异常的危险因素
inhibitors Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) Entry
inhibitors
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Chemokine receptor
antagonis3ts
抗病毒药物种类
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各类药物 的特点？
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我国免费抗病毒治疗药物
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乳酸升高的处理
乳酸在2-5 mmol/L之间并 伴有症状
乳酸> 5 mmol/L或乳酸酸中毒
停用线粒体毒性药物
停用NRTIs及所有线粒体毒性药物
考虑维生素及
加强监护
NucleomaxX (36g TID 保持Hb > 100 g/L
连续3天/月)
避免应用缩血管药物
吸氧
纠正低血糖
开始ART
1个月
贫血/中 性粒细 胞减少 症(AZT)
6个月
线粒体毒性：NRTIs 代谢性疾病： PIs
18个月
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ARV药物－即刻威胁生命的毒副作用
• 超敏反应 • 胰腺炎 • 乳酸酸中毒 • HIV相关的神经肌肉乏力 • 糖尿病酮症酸中毒 • 暴发性肝炎 • Stevens-Johnson 综合症 • 抑郁症
– 年龄 > 40岁 – AIDS > 3 年 – CD4+ 最低< 100 或CD4+% 最低< 15% – 白种人 – 服用d4T、AZT（d4T更常见）或 PI
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ACTG 384: 应用NRTI后，四肢脂肪的变化
20% 10%
ZDV+3TC d4T+ddI
基线
-10% -20%
国家免费药物
核苷类 反转录酶抑制剂
齐多夫定 AZT 司他夫定 d4T 拉夫米定 3TC 替诺福韦TDF（二线）
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非核苷类 反转录酶抑制剂
奈韦拉平 NVP 依非韦仑 EFV
蛋白酶抑制剂
克力芝(LPV/r)(二线) 阿巴卡韦ABC （儿童二线）
5
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各种抗病毒治疗方案效果
抗反转录病毒药物的毒副作用
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1
学习目标
• 解释抗病毒药物常见的毒副作用的表现与 处理原则
• 了解中国免费抗病毒药物常见不良反应
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Advances in HIV therapy over time
H我A国A有R的T药药物物研究概况
--“Boosted” PIs
--qd regimens
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胃肠道反应
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肝毒性
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黄疸
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肝脏毒性
1级 （轻度）
2级 （中度）
3级
4级（潜在
（重度） 生命威胁）
ALT或AST（正 1～2.5 常值上限的倍 数）
2.5 ～5
5 ～10
>10
总胆红素（正 1～1.5 常值上限的倍 数）
1.5 ～2.5 2.5 ～5
• 当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC
• 已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT 替换
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ARV药物毒副作用的分类
• 即刻威胁生命的毒副作用
– 潜在的 致命性毒副作用
• 急性或短暂副作用
– 在开始治疗的 前几个月内 – 可以影响抗病毒治疗的 依从性
• 慢性或长期副作用
• 若是血乳酸水平 10mmol/L，患者有生命危险
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乳酸酸中毒
• 常见症状：
– 腹部疼痛/胀气，恶心呕吐, 缺乏食欲，体重减轻
– 呼吸困难 – 疲倦，虚弱
• 诊断：乳酸 > 5mmol/L 伴 随 pH<7.25
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乳酸酸中毒处理原则
停止抗病毒治疗 吸氧和静脉补液 考虑维生素
Fuzeon
enf uvirtide
Reyataz
atazanavir
1987
1990s
2000
2001 2002
2003 in developmen
Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs), or
“nukes” Protease
应用 2个 NRTI + PI 较单用 2个 NRTI发生脂肪萎缩的危险性更高
1.0
0.8
0.6
2 NRTIs
2 NRTIs + PI
0.4
0.2
0.0
0
200
400
600
800
从治疗开始到出现脂肪萎缩的时间
1000
Mallal SA. AIDS 2000;14:1309
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脂肪代谢障碍总结
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EFV毒性:神经精神副作用
• 头晕，多梦, 失眠，注意力不及集中
• 处理:
• 进行治疗前咨询,安慰 • 苯二氮短程治疗 • 长期用药时需换药 (e.g. > 2-3 weeks)
• 抑郁,幻觉, 精神失常
• 处理 ：调整药物
• Efavirenz 52% 出现上述表现。
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新陈代谢障碍
• 脂肪分布改变：中心脂肪堆积/肥胖
周围脂肪萎缩/脂肪消耗
• 高脂血症 • 胰岛素抵抗/2型糖尿病
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可单独出现，也可重叠出现
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PI类药物对血脂的影响
• 所有的PI（除ATV）均引起 LDL、TC及TG升高 • ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同时引起HDL升
• 查找肝功能损伤原因 • 可以考虑停用抗病毒
药物 • 保肝治疗
4
>10倍
>10倍
>5倍
• 停用抗病毒药物
• 转诊到指定医院进行 处理
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NRTIs的严重毒副作用
• 乳酸酸中毒/脂Baidu Nhomakorabea肝 • 脂肪萎缩
*d4T > AZT (ddI?)
• 贫血, 白细胞减少
• zidovudine (AZT)
Week 0
16 32 48 64 80
Dube M, et al. 4th Conf on ADR and Lipodystrophy, 2002, #27
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GS 903 Study:脂肪代谢异常发生率
% Patients with Selected Toxicities
20
Vid ex
Didanosine, ddI
Retrovir
Hivid
Zidovudine,
Zalcitabine, ddC
AZT
StavZudeinreit, dL4aETmSp3iavTqiuvCuIdininirnaevv,iiCrrImanrsedisxieyniValvavnNtaiierreDenvaLleVfiRlrimaanamivapreeuviiCnvsraidreunccoimdnFeremieeniospspemaryb/tqtzletuaoiisoditvyrneovlaiavrvtaueiZdAsreisnbiuaaelcfgAaaetveagnirmepnAreebnraacavaisrvKeLirrDiVoastipoudlniliaedfnaanatTvtoeverisir/xrairln/aieTzmE,eiidnCvvdouiIdfVrofiuvnimeirr/adezriiaadstodoevpruodxinile
– 常常合并皮疹 – CD4 >250的女性患者 (危险性增加12倍) – CD4 >400的男性患者 (危险性增加3倍) – 前6周危险性最大 (持续到18周) – 非特异性症状,：乏力，不适,厌食，恶心, 黄疸
• 监测
– 在2周和4周时检测转氨酶,以后定期检测 – 出现皮疹时注意检测转氨酶 – 在皮疹消失以前不要增加NVP的剂量
• HAART-相关的形态学改变常见 • 可能主要是由于核苷类药物的线粒体毒性
引起 • 停止应用d4T和AZT，脂肪代谢障碍会有一
定程度的逆转 • 脂肪增生是某一部位脂肪积聚，其原因是
由于其它部位积聚脂肪的能力下降 • 控制饮食和体重有助于改善这一情况 • 到目前为止，关于脂肪代谢异常的原因还
不完全清楚
• NNRTIs中的奈韦拉平对HDL的影响与蛋白酶抑制剂 相似。可引起TG水平的升高（＞200mg／dl），但 不会引起HDL的降低和LDL的升高
– 治疗过程中的 任何阶段都可发生 – 在长期接受治疗的患者中容易出现 – 也可影响抗病毒治疗的 依从性
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ARV药物常见不良反应
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ARV药物常见不良反应
所有ARV：胃肠道反应 皮疹和肝损害：NNRTIs, ABC, 部分PIs
肾小管功能障碍(TDF)
12个月
• 胰腺炎
• didanosine (ddI) • 神经病变
• didanosine (ddI) • stavudine (d4T)
• 超敏反应
• abacavir (ABC)
• 肾毒性
• tenofovir DF (TDF)
• 胃肠反应
• zidovudine (AZT) • didanosine (ddI)
高 • LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高
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NRTIs药物对血脂的影响 • D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高 • 潜在的高脂血症
D4T＞AZT＞ABC＞TDF
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NNRTIs药物对血脂的影响
• EFV和NVP（引起血脂升高的程度相对较小）主要 引起LDL及TC升高，TG轻度升高，HDL升高
疾病进展到AIDS/死亡
病
人
疾
未治疗
病
进
展
%
单药
双药
三联
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抗病毒治疗方案
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一线抗病毒治疗方案（2011版）
TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP
• AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或 者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。
• 对于合并感染HBV的患者，一线方案首选 TDF。
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NNRTIs毒副作用
• NNRTI的副反应
– 肝炎 – 皮疹： 临床上有病人因皮疹
停药（NVP 7%）, （EFV 1.7% ）。
• -超敏反应
NVP
• CNS 的症状 EFV
• Stevens-Johnson 综合症 －中毒性表皮坏死脱落
– NVP
• 肝炎和肝坏死
– NVP
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PI的严重毒副作用
• PI的副作用
– 胰岛素抵抗 → 高糖血症和糖尿病
– 血脂异常 – 脂肪重新分布 (?) – 肝毒性 – 胃肠道反应
• 肾结石和肾毒性 – IDV
• 干燥病, 秃头病, 甲沟炎 – IDV
• 皮疹 • 间接胆红素升高 • 骨异常
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新陈代谢障碍
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2020/4/28
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皮疹
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轻度皮疹
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NVP
EFV
37
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严重皮疹
水疱， 占体表 的10%
斑丘疹
中毒性表皮坏死松懈症 + S-J
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NVP: S-J
NVP: S-J
39
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40
NVP的肝毒性
• 威胁生命的严重肝毒性
18
16
14
12
10
8
6
4
4
2
1
0
Week 48
+ Investigator-defined * p value < 0.001
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TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV
12
*
1* Week 96
19
*
3* Week 144
32
脂肪萎缩高危因素: 2NRTI+PI vs 2NRTI
碳酸氢根有争议
辅酶Q10 (100 mg TID)
维生素C (1 g TID)
硫胺素(VitB1, 100 mg TID)
核黄素(VitB2, 100 mg QD)
左旋乙酰肉毒碱(1 g TID)
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NucleomaxX (36 g TID直到乳酸 <5 mmol/L)
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急性胰腺炎