制何首乌和白蒺藜对小鼠毒性作用的实验研究
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的蒸馏水灌胃，制何首乌组给药剂量为２．２７ ｇ·ｋｇ～·ｄ～。白 蒺藜组给药剂量为１．３６ ｇ·ｋｇ～·ｄ～，制何首乌＋白蒺藜组
３结果
３．１小鼠对制何首乌和白蒺藜的最大耐受量
给药观察１０ ｄ后，各剂量组小鼠均存活。各组小鼠体重、 摄食量、毛发、粪便、呼吸频率及活动状态均无差别，无毒性表 现。实验结果显示，小鼠对制何首乌的最大耐受量为９０．８
给药剂量为２．２７ ｇ·ｋｇ～·ｄ“（按制何首乌生药量计算，合煎 ｇ·ｋｇ～·ｄ～，其最大耐受倍数为３６３．２；小鼠对自蒺藜的最大
药液中按比例白蒺藜的给药剂量为１．３６ ｇ·ｋｇ～·ｄ。）。各 耐受量为５４．４ ｇ·ｋｇ～·ｄ～，其最大Baidu Nhomakorabea受倍数为３６２．７。表明
组小鼠每日禁食禁水６ ｈ后灌胃给药１次，连续２周。观察小
两药毒性甚小，临床应用基本安全。
鼠给药后的一般情况，包括摄食量、毛发、粪便、瞳孔、呼吸及精 神活动等，并记录体重，根据体重调整给药量。于２周末取小
３．２制何首乌和自蒺藜对小鼠肝脏的毒性测定 ３．２．１ 小鼠的一般情况观察：给药２周后４组小鼠的摄食量、
鼠眼眶血进行肝功能检测，包括ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ和ＴＢＡ，并留 取肝脏观察大体形态，计算肝脏指数［肝脏指数＝肝脏重量
２．６统计方法 实验数据用ｉ±ｓ表示，用ｆ检验进行组间比较，以Ｐ＜
制何首乌和白蒺藜２周后对肝酶系统基本无影响，两药伍用亦 不会增加对肝脏的毒性作用。
表１小鼠血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ和ＴＢＡ测定结果（ｊ ４－ｓ。ｎ＝１０）
Ｔａｂ １ Ｓｅｒｕｍ ＡＬＴ，ＡＳＴ。ＡＬＰ ａｎｄ ＴＢＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍｉｃｅ（ｊ±ｓ．ｎ＝１０）
制何首乌和白蒺藜对小鼠毒性作用的实验研究△
夏蕾’，王丽霞，牟稷征（中国中医科学院广安门医院药剂科，北京市１０００５３）
中图分类号 Ｒ９６５
文献标识码 Ｂ
文章编号 １６７２—２１２４（２０１０）０１—００３４一０２
摘要 目的：研究制何首乌和白蒺藜对小鼠的毒性作用。方法：通过测定制何首鸟和白蒺藜的半数致死量及最大耐受量来评 价两种药物的急性毒性。将实验小鼠分为空白组、制何首乌组、白蒺藜组及制何首鸟伍用白蒺藜组，按临床常用剂量灌胃２周后 观察两药单用及伍用后对小鼠肝脏的毒性作用。结果：小鼠对制何首乌和白蒺藜的最大耐受倍数均大于ｌｏｏ，表明两药毒性甚 小。各实验组小鼠血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＢＡ测定及肝脏指数与空白组无明显差异；各组小鼠肝脏外观及病理观察均基本正常。 结论：削何首乌和白蒺藜对小鼠无急性毒性作用，两药按临床常用荆量单用或伍用时亦无急性肝脏毒性。 关键词 制何首乌；白蒺藜；毒性作用
１ ｇ·ｍＬ～；制何首乌和白蒺藜按５：３比例配伍的合煎药液， 浓缩至含制何首乌生药量１ ｇ·ｍＬ～，含白蒺藜生药量０．６ ｇ
·ｍＬ～。
２．３制何首乌和白蒺藜的半数致死量（ＬＤ。）测定 将健康小鼠随机分成１４组，每组１０只，雌雄各半，分笼饲
养。两种药物各没一个空白对照组，组间剂量比值为１： ０．７５。制何首乌组的实验剂量依次为７．２ ｇ·ｋｇ～·ｄ一、
ＡＢＳＴＲＡＣＴ ０ＢＪＥＣＴＩＶＥ：７Ｉ．ｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｏｎ ｍｉｃｅ．ＭＥＴＨＯＤＳ：Ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｅｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｗａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｍｅｄｉａｎ ｌｅｔｈａｌ ｄｏｓｅ ａｎｄ ｍａｘｉｍａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｄｏｓｅ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｆｏｕｒ ｇｒｏｕｐｓ ｒａｎｄｏｍｌｙ：ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ，Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ｇｒｏｕｐ，Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｇｒｏｕｐ，ａｎｄ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ｐｌｕｓ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｇｒｏｕｐ。Ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｆｔｅｒ ２一ｗｅｅｋ ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｏｓｅ ｏｆ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ． ＲＥＳＵＬＴＳ：Ｔｈｅ ｍａｘｉｍａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｍｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｗｅｒｅ ｂｏｔｈ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ １００。ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｍｉｌｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｓｅｒｕｍ ＡＬＴ，ＡＳＴ，ＡＬＰ ａｎｄ ＴＢＡ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｄｅｘ ｈａｄ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒ０１．Ｔｈｅ Ｄａｔｈｏ—ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌ ｌｉｖｅｒｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｎｏｒｍａｌ ｌｉｖｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｈａｄ ｎｏ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａｔ ｕｓｕａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｏｓｅｓ。ｔｈｅ ｔｗｏ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｅｉｔｈｅｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｒ ａｌｏｎｅ ｈａｄ ｎｏ ｈａｄ ｎｏ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．
浙江产制何首乌（中国药材集团华邈中药工程技术开发 中心提供），内蒙古产白蒺藜（北京晨益药业有限公司提供）。 １。２实验动物
健康昆明种小鼠２８０只，雌雄各半，体重１８—２２ ｇ，由中国 医学科学院实验动物研究所提供。动物合格证号：ＳＣＸＫ（京）
２００４—０００１。
２方法 ２．１实验剂量确定
收集我院２００８年的皮科处方，分析处方中制何首乌和白 蒺藜的配伍使用情况，以临床常用剂量作为急性毒性实验的 最小剂量，并进一步评价其肝脏毒性。从皮科处方町见，制何 首乌和白蒺藜经常配伍使用。制何首乌常用剂量为１５ ｇ· ｄ～，白蒺藜为９ ｇ·ｄ～。折合成小鼠的实验剂量为制何首乌
９．６ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、１２．８ ｇ·ｋｇ一·ｄ～、１７ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、２２．７
ｇ·ｋｇ～·ｄ～、３０．３ ｇ·ｋｇ一·ｄ～；白蒺藜组的实验剂量依次
为４．３ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、５．７ ｇ·ｋｇ一·ｄ～、７．６ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、 １０．２ ｇ·ｋｇ一１·ｄ＋１、１３．６ ｇ·ｋｇ一１·ｄ。１、１８．１ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１。 给药前禁食禁水６ ｈ，空白对照组予蒸馏水灌胃，其它组按相应 剂量灌胃。一次给药后连续观察１４ ｄ。
ＫＥＹ ＷｏＲＤＳ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ；Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ：Ｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ
制何首乌，为蓼科植物何首乌下燥块根的炮制加工品。其 功效为补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨。白蒺藜，为蒺藜科植 物蒺藜的干燥成熟果实。有小毒。其功效为平肝解郁，活血祛 风，明目，止痒…。两者是临床治疗自癜风经常配伍使用的中 药。日前不少学者在临床病例和动物试验发现制何首乌能弓ｌ 起肝功能损害旧＿ｏ，但关于白蒺藜足否会引起肝脏毒性的报道 尚未发现。我院近期也出现数例自癜风患者服用含上述两种 药材的中药汤剂后出现肝功能损害的不良反应。虽然日前对 中药制利的安全性研究颇多，但足大多数研究均足围绕单味 药材及复方制剂开展，对方剂中经常配伍使用的中药药对的 安全性评价尚不多见。为此，本文通过研究制何首乌和白蒺藜 对小鼠的毒性作用，旨在评价中药临床常用剂量的安全性，并 从毒理学角度为常用中药配伍的合理性提供理论依据。 ｌ 实验材料 １．１实验药材
Ａ中国中医科学院广安门医院所级基金项目（２００７Ｓ１３７）
·主管药师。研究方向：临床药学。Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉａｌｅｉ６６＠１６３．ｃｏｉｎ
２．２７ ｇ·ｋｇ～·ｄ～，白蒺藜１．３６ ｇ·ｋｇ～·ｄ“（按生药量计 算）。 ２．２实验药物制备
按临床煎煮汤药的流程水煎配制制何首乌药液，并浓缩至 含生药量ｌ ｇ·ｍＬ～；白蒺藜药液，并浓缩至含生药量
肝功能指标
ＡＬＰ １９５．８３ ４－８４．８４ １８７．００ ４－９３．０７‘ １２１．１７±３０．３０’ １３３．６７ ４－５８．７０’
ＴＢＡ ２．６７±１．７６
２．４５±１．７４‘ ２．８８ ４－１．５５· ２．１０ ４－０．４４＋
ｎｏｔｅ：‘ＶＳ．ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．Ｐ＞０．０５
３．２．３小鼠肝脏观察：肉眼观察４组小鼠肝脏，大体形态正 常，质地柔软，多呈红褐色，未见结节、包块及囊肿等。４组小 鼠肝脏指数比较亦无明显差异（见表２）。光镜下观察４组小 鼠肝脏病理切片，基本上均为正常肝脏组织。４组肝脏病理切 片均显示：肝小叶结构正常，肝细胞索排列规则，窦内皮细胞及 枯否氏细胞未见增生；肝细胞胞浆红染，核居中，未见脂肪空泡 及坏死性改变；汇管区结构清晰，末见结缔组织及小胆管增生， 未见炎症细胞浸润（见图１）。这表明制何首乌和白蒺藜按临 床常用剂量连续使用２周后对小鼠肝脏基本无毒性作用。
（ｍｇ）／ｄ，鼠体重（ｇ）］。肝脏组织经固定、包埋、染色后行病理
毛发、粪便、体霞、呼吸频率及活动状态均无差别，雌鼠平均体 重为２７±２ ｇ，雄鼠平均体重为３２±２ ｇ。 ３．２．２肝功能测定：给药２周后４组小鼠血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ
学观察。
和ＴＢＡ比较无明礁差异（见表１），提示按临床常用剂量使用
·３４·Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｕ∞ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｈ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ２０１０ Ｖ０１．１０ Ｎｏ．１
万方数据
中国医院用药评价与分析２０１０年第ｌＯ卷第ｌ期
２．５制何首乌和白蒺藜的肝脏毒性测定
０．０５为差异显著。
将健康小鼠随机分成４组，分别为空白对照组、制何首乌 组、白蒺藜组、制何首乌伍用白蒺藜组（以下简称“制＋白 组”），每组ｌｏ只，雌雄各半，分笼饲养。空白对照组予等体积
组别
空白对照组 制何首乌组
白蒺藜组 制何首乌＋白蒺藜组
ＡＩＪ ４２．８３ ４－６．６９ ３２．６７ ４－８．４２’ ３３．５０±９．１６‘ ３２．５０ ４－１０．１６‘
注：‘与空白对照组相比．Ｐ＞０．０５
ＡＳＴ １６ｉ．１７ ４－４６．２７ １７５．１７ ４－６１．７３’ １６５．１７±２７．０１’ １４９．６７±１８．４５’
ｇ·ｋｇ一‘·ｄ一１、２２．７ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１、４５．４ ｇ·ｋｇ一１·ｄ‘１、９０．８
ｇ·ｋｇ～·ｄ～；白蒺藜组的实验剂量依次为１．３６
ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１、６．８ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一‘、１３．６ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１、２７．２
ｇ·ｋｇ～·ｄ～、５４．４ ｇ·ｋｇ～·ｄ“（分别相当于人常用剂量的 １倍、５倍、１０倍、２０倍和４０倍）。给药前禁食禁水６ ｈ，一次给 药后连续观察１０ ｄ。
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ Ｏｌｌ Ｍｉｃｅ
ＸＩＡ Ｌｅｉ’，ＷＡＮＧ Ｌｉ－ｘｉａ，ＭＵ Ｊｉ—ｚｈｅｎｇ（Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｇｕａｎｇ’ａｎｍｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５３，Ｃｈｉｎａ）
给药观察１４ ｄ后，各剂量组小鼠均存活。各组小鼠体重、 摄食量、毛发、粪便、呼吸频率及活动状态均无差别，无毒性表 现。因此，无法测出这两种药物的ＬＤ。，只能通过最大耐受量 测定来评价其安全性。 ２．４制何首乌和白蒺藜的最大耐受量测定（安全限度实验）
将健康小鼠随机分成１０组，每组１０只，雌雄各半，分笼饲 养。制何首乌组的实验剂量依次为２．２７ ｇ·ｋｇ～－ｄ一、１１．３５
３结果
３．１小鼠对制何首乌和白蒺藜的最大耐受量
给药观察１０ ｄ后，各剂量组小鼠均存活。各组小鼠体重、 摄食量、毛发、粪便、呼吸频率及活动状态均无差别，无毒性表 现。实验结果显示，小鼠对制何首乌的最大耐受量为９０．８
给药剂量为２．２７ ｇ·ｋｇ～·ｄ“（按制何首乌生药量计算，合煎 ｇ·ｋｇ～·ｄ～，其最大耐受倍数为３６３．２；小鼠对自蒺藜的最大
药液中按比例白蒺藜的给药剂量为１．３６ ｇ·ｋｇ～·ｄ。）。各 耐受量为５４．４ ｇ·ｋｇ～·ｄ～，其最大Baidu Nhomakorabea受倍数为３６２．７。表明
组小鼠每日禁食禁水６ ｈ后灌胃给药１次，连续２周。观察小
两药毒性甚小，临床应用基本安全。
鼠给药后的一般情况，包括摄食量、毛发、粪便、瞳孔、呼吸及精 神活动等，并记录体重，根据体重调整给药量。于２周末取小
３．２制何首乌和自蒺藜对小鼠肝脏的毒性测定 ３．２．１ 小鼠的一般情况观察：给药２周后４组小鼠的摄食量、
鼠眼眶血进行肝功能检测，包括ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ和ＴＢＡ，并留 取肝脏观察大体形态，计算肝脏指数［肝脏指数＝肝脏重量
２．６统计方法 实验数据用ｉ±ｓ表示，用ｆ检验进行组间比较，以Ｐ＜
制何首乌和白蒺藜２周后对肝酶系统基本无影响，两药伍用亦 不会增加对肝脏的毒性作用。
表１小鼠血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ和ＴＢＡ测定结果（ｊ ４－ｓ。ｎ＝１０）
Ｔａｂ １ Ｓｅｒｕｍ ＡＬＴ，ＡＳＴ。ＡＬＰ ａｎｄ ＴＢＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍｉｃｅ（ｊ±ｓ．ｎ＝１０）
制何首乌和白蒺藜对小鼠毒性作用的实验研究△
夏蕾’，王丽霞，牟稷征（中国中医科学院广安门医院药剂科，北京市１０００５３）
中图分类号 Ｒ９６５
文献标识码 Ｂ
文章编号 １６７２—２１２４（２０１０）０１—００３４一０２
摘要 目的：研究制何首乌和白蒺藜对小鼠的毒性作用。方法：通过测定制何首鸟和白蒺藜的半数致死量及最大耐受量来评 价两种药物的急性毒性。将实验小鼠分为空白组、制何首乌组、白蒺藜组及制何首鸟伍用白蒺藜组，按临床常用剂量灌胃２周后 观察两药单用及伍用后对小鼠肝脏的毒性作用。结果：小鼠对制何首乌和白蒺藜的最大耐受倍数均大于ｌｏｏ，表明两药毒性甚 小。各实验组小鼠血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＢＡ测定及肝脏指数与空白组无明显差异；各组小鼠肝脏外观及病理观察均基本正常。 结论：削何首乌和白蒺藜对小鼠无急性毒性作用，两药按临床常用荆量单用或伍用时亦无急性肝脏毒性。 关键词 制何首乌；白蒺藜；毒性作用
１ ｇ·ｍＬ～；制何首乌和白蒺藜按５：３比例配伍的合煎药液， 浓缩至含制何首乌生药量１ ｇ·ｍＬ～，含白蒺藜生药量０．６ ｇ
·ｍＬ～。
２．３制何首乌和白蒺藜的半数致死量（ＬＤ。）测定 将健康小鼠随机分成１４组，每组１０只，雌雄各半，分笼饲
养。两种药物各没一个空白对照组，组间剂量比值为１： ０．７５。制何首乌组的实验剂量依次为７．２ ｇ·ｋｇ～·ｄ一、
ＡＢＳＴＲＡＣＴ ０ＢＪＥＣＴＩＶＥ：７Ｉ．ｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｏｎ ｍｉｃｅ．ＭＥＴＨＯＤＳ：Ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｅｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｗａｓ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｍｅｄｉａｎ ｌｅｔｈａｌ ｄｏｓｅ ａｎｄ ｍａｘｉｍａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｄｏｓｅ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｆｏｕｒ ｇｒｏｕｐｓ ｒａｎｄｏｍｌｙ：ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ，Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ｇｒｏｕｐ，Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｇｒｏｕｐ，ａｎｄ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ｐｌｕｓ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｇｒｏｕｐ。Ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｆｔｅｒ ２一ｗｅｅｋ ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｏｓｅ ｏｆ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ． ＲＥＳＵＬＴＳ：Ｔｈｅ ｍａｘｉｍａｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｍｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｗｅｒｅ ｂｏｔｈ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ １００。ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｍｉｌｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｓｅｒｕｍ ＡＬＴ，ＡＳＴ，ＡＬＰ ａｎｄ ＴＢＡ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｄｅｘ ｈａｄ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒ０１．Ｔｈｅ Ｄａｔｈｏ—ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌ ｌｉｖｅｒｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｎｏｒｍａｌ ｌｉｖｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ ｈａｄ ｎｏ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａｔ ｕｓｕａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｏｓｅｓ。ｔｈｅ ｔｗｏ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｅｉｔｈｅｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｒ ａｌｏｎｅ ｈａｄ ｎｏ ｈａｄ ｎｏ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ．
浙江产制何首乌（中国药材集团华邈中药工程技术开发 中心提供），内蒙古产白蒺藜（北京晨益药业有限公司提供）。 １。２实验动物
健康昆明种小鼠２８０只，雌雄各半，体重１８—２２ ｇ，由中国 医学科学院实验动物研究所提供。动物合格证号：ＳＣＸＫ（京）
２００４—０００１。
２方法 ２．１实验剂量确定
收集我院２００８年的皮科处方，分析处方中制何首乌和白 蒺藜的配伍使用情况，以临床常用剂量作为急性毒性实验的 最小剂量，并进一步评价其肝脏毒性。从皮科处方町见，制何 首乌和白蒺藜经常配伍使用。制何首乌常用剂量为１５ ｇ· ｄ～，白蒺藜为９ ｇ·ｄ～。折合成小鼠的实验剂量为制何首乌
９．６ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、１２．８ ｇ·ｋｇ一·ｄ～、１７ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、２２．７
ｇ·ｋｇ～·ｄ～、３０．３ ｇ·ｋｇ一·ｄ～；白蒺藜组的实验剂量依次
为４．３ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、５．７ ｇ·ｋｇ一·ｄ～、７．６ ｇ·ｋｇ～·ｄ～、 １０．２ ｇ·ｋｇ一１·ｄ＋１、１３．６ ｇ·ｋｇ一１·ｄ。１、１８．１ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１。 给药前禁食禁水６ ｈ，空白对照组予蒸馏水灌胃，其它组按相应 剂量灌胃。一次给药后连续观察１４ ｄ。
ＫＥＹ ＷｏＲＤＳ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｈｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ；Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ：Ｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ
制何首乌，为蓼科植物何首乌下燥块根的炮制加工品。其 功效为补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨。白蒺藜，为蒺藜科植 物蒺藜的干燥成熟果实。有小毒。其功效为平肝解郁，活血祛 风，明目，止痒…。两者是临床治疗自癜风经常配伍使用的中 药。日前不少学者在临床病例和动物试验发现制何首乌能弓ｌ 起肝功能损害旧＿ｏ，但关于白蒺藜足否会引起肝脏毒性的报道 尚未发现。我院近期也出现数例自癜风患者服用含上述两种 药材的中药汤剂后出现肝功能损害的不良反应。虽然日前对 中药制利的安全性研究颇多，但足大多数研究均足围绕单味 药材及复方制剂开展，对方剂中经常配伍使用的中药药对的 安全性评价尚不多见。为此，本文通过研究制何首乌和白蒺藜 对小鼠的毒性作用，旨在评价中药临床常用剂量的安全性，并 从毒理学角度为常用中药配伍的合理性提供理论依据。 ｌ 实验材料 １．１实验药材
Ａ中国中医科学院广安门医院所级基金项目（２００７Ｓ１３７）
·主管药师。研究方向：临床药学。Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉａｌｅｉ６６＠１６３．ｃｏｉｎ
２．２７ ｇ·ｋｇ～·ｄ～，白蒺藜１．３６ ｇ·ｋｇ～·ｄ“（按生药量计 算）。 ２．２实验药物制备
按临床煎煮汤药的流程水煎配制制何首乌药液，并浓缩至 含生药量ｌ ｇ·ｍＬ～；白蒺藜药液，并浓缩至含生药量
肝功能指标
ＡＬＰ １９５．８３ ４－８４．８４ １８７．００ ４－９３．０７‘ １２１．１７±３０．３０’ １３３．６７ ４－５８．７０’
ＴＢＡ ２．６７±１．７６
２．４５±１．７４‘ ２．８８ ４－１．５５· ２．１０ ４－０．４４＋
ｎｏｔｅ：‘ＶＳ．ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．Ｐ＞０．０５
３．２．３小鼠肝脏观察：肉眼观察４组小鼠肝脏，大体形态正 常，质地柔软，多呈红褐色，未见结节、包块及囊肿等。４组小 鼠肝脏指数比较亦无明显差异（见表２）。光镜下观察４组小 鼠肝脏病理切片，基本上均为正常肝脏组织。４组肝脏病理切 片均显示：肝小叶结构正常，肝细胞索排列规则，窦内皮细胞及 枯否氏细胞未见增生；肝细胞胞浆红染，核居中，未见脂肪空泡 及坏死性改变；汇管区结构清晰，末见结缔组织及小胆管增生， 未见炎症细胞浸润（见图１）。这表明制何首乌和白蒺藜按临 床常用剂量连续使用２周后对小鼠肝脏基本无毒性作用。
（ｍｇ）／ｄ，鼠体重（ｇ）］。肝脏组织经固定、包埋、染色后行病理
毛发、粪便、体霞、呼吸频率及活动状态均无差别，雌鼠平均体 重为２７±２ ｇ，雄鼠平均体重为３２±２ ｇ。 ３．２．２肝功能测定：给药２周后４组小鼠血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ
学观察。
和ＴＢＡ比较无明礁差异（见表１），提示按临床常用剂量使用
·３４·Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｕ∞ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｈ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ２０１０ Ｖ０１．１０ Ｎｏ．１
万方数据
中国医院用药评价与分析２０１０年第ｌＯ卷第ｌ期
２．５制何首乌和白蒺藜的肝脏毒性测定
０．０５为差异显著。
将健康小鼠随机分成４组，分别为空白对照组、制何首乌 组、白蒺藜组、制何首乌伍用白蒺藜组（以下简称“制＋白 组”），每组ｌｏ只，雌雄各半，分笼饲养。空白对照组予等体积
组别
空白对照组 制何首乌组
白蒺藜组 制何首乌＋白蒺藜组
ＡＩＪ ４２．８３ ４－６．６９ ３２．６７ ４－８．４２’ ３３．５０±９．１６‘ ３２．５０ ４－１０．１６‘
注：‘与空白对照组相比．Ｐ＞０．０５
ＡＳＴ １６ｉ．１７ ４－４６．２７ １７５．１７ ４－６１．７３’ １６５．１７±２７．０１’ １４９．６７±１８．４５’
ｇ·ｋｇ一‘·ｄ一１、２２．７ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１、４５．４ ｇ·ｋｇ一１·ｄ‘１、９０．８
ｇ·ｋｇ～·ｄ～；白蒺藜组的实验剂量依次为１．３６
ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１、６．８ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一‘、１３．６ ｇ·ｋｇ一１·ｄ一１、２７．２
ｇ·ｋｇ～·ｄ～、５４．４ ｇ·ｋｇ～·ｄ“（分别相当于人常用剂量的 １倍、５倍、１０倍、２０倍和４０倍）。给药前禁食禁水６ ｈ，一次给 药后连续观察１０ ｄ。
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒａｄｉｘ Ｐｏｌｙｇｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｉ Ｐｒａｅｐａｒａｔａ ａｎｄ Ｆｒｕｃｔｕｓ Ｔｒｉｂｕｌｉ Ｏｌｌ Ｍｉｃｅ
ＸＩＡ Ｌｅｉ’，ＷＡＮＧ Ｌｉ－ｘｉａ，ＭＵ Ｊｉ—ｚｈｅｎｇ（Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｇｕａｎｇ’ａｎｍｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５３，Ｃｈｉｎａ）
给药观察１４ ｄ后，各剂量组小鼠均存活。各组小鼠体重、 摄食量、毛发、粪便、呼吸频率及活动状态均无差别，无毒性表 现。因此，无法测出这两种药物的ＬＤ。，只能通过最大耐受量 测定来评价其安全性。 ２．４制何首乌和白蒺藜的最大耐受量测定（安全限度实验）
将健康小鼠随机分成１０组，每组１０只，雌雄各半，分笼饲 养。制何首乌组的实验剂量依次为２．２７ ｇ·ｋｇ～－ｄ一、１１．３５