甲氨蝶呤事件

第七十六条:从事生产、销售假药及生产、销售劣药 情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管 人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产 、经营活动。 对生产者专门用于生产假药、劣药的 原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收。 第九十三条 药品的生产企业、经营企业、医疗机 构违反本法规定，给药品使用者造成损害的，依法 承担赔偿责任。
事件启示

食品药品安全关系着人们的生命健康，近年来国内 药品安全事件时有发生，而“违规操作”屡屡成为 引发此类事件的“导火索”。“违规操作”导致药 品安全事件，首先暴露出药品生产企业社会责任意 识的淡漠。近年来为了应对激烈的市场竞争，部分 企业只重视经济利益，放松了流程管理，甚至“把 该有的操作程序、环节、质检人员缩减了”，以降 低成本。药品是特殊商品，必须做到100%合格，生 产企业1%的疏忽，也会对患者造成严重损害。
甲氨蝶呤事件
组员：钱梦逸 冯晓飞
甲氨蝶呤的结构及药理作用
本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还 原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中 一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。 治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、 消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。

事件简介

今年7月底，国家药品不良反应监测中心陆续收到广 西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告， 一些白血病患者在使用上海华联制药厂生产的甲氨 蝶呤注射液后出现行走困难等神经损害症状。国家 食品药品监督管理局和卫生部随即组织专家对相关 不良事件病例进调查。
甲氨蝶呤注射液质量要求
发生问题的原因


除了增强企业社会责任这样的“软约束”，行政、 司法等刚性约束都不可或缺，这些手段共同形成合 力，才能促使企业把安全责任真正落到实处。

事件影响

2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次 的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总 计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损 害。
事件性质

本案由于在药品生产过程中在注射剂中掺杂了非该 注射剂成分，且冒充合格产品销售至全国各地医院 ，导致上百名白血病患者下肢伤残，情节严重。应 依法按生产销售假药查处，属于刑事案件，依法追 究刑事责任。
甲氨蝶呤的比旋度
取本品，精密称定，加0.05mol/L碳酸钠溶液溶 解 并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，用2dm 的测定管依法测定，比旋度为+19°至+24°。
甲氨蝶呤的鉴别
（1）取本品约5mg，加0.5%碳酸铵溶液1ml溶解后， 加盐酸溶液（ 9→1000）稀释制成每1ml中含10μg的 溶液，照紫外－可见分光光度法测定，在244nm与 306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的 波长处有最小吸收。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品 红外光谱集》108图）一致。

处理分析


此事件违反了《药品管理法》第三十三条：禁止销 售生产假药（被被污染不能药用的属于假药）； 第七十四条：生产、销售假药的，没收违法生产、 销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品 货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有药品批准证 明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；情节 严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许 可证》或者《医疗机构制剂许可证》；构成犯罪的 依法追究刑事责任。

（R）-甲氨蝶呤的检查

取本品，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的 溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，臵100ml量瓶中，用 流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱 法试验，用牛血清白蛋白键合硅胶为填充剂，以正丙醇－磷 酸盐缓冲剂（pH 6.9）（8：92）为流动相，检测为302nm。 取消旋甲氨蝶呤适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含 40μg的溶液，作为系统性试验溶液。取20μl注入液相色谱仪 ，出峰顺序依次为（S）-甲氨蝶呤峰与（R）-甲氨蝶呤峰，其 分离度于3.0。另取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测 灵敏度成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供 试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色 谱图。供试品溶液的色谱图中如有（R）-甲氨蝶呤峰，其峰 面积大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%）。

患者不良反映的问题批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷中， 均混入了微量的硫酸长春新碱。华联制药厂在生产 过程中，同一个生产车间的生产线，在生产甲氨蝶 呤和阿糖胞苷前，还生产过硫酸长春新碱注射液。 现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲 氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多 个批次的药品被污染。

甲氨蝶呤的含量测定



源自文库
1、条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－7.0%枸橼酸溶液－2.0%无 水磷酸氢二钠溶液（8.5：10：80）（用7.0%枸橼酸溶液或2.0%无水磷酸 氢二钠溶液调节pH值至6.0）为流动相；检测波长为302nm。分别取甲氨 蝶呤与叶酸适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含0.1mg的混合 溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按甲氨蝶呤峰计算 不低于1000，甲氨蝶呤峰与叶酸峰的分离度应大于8.0。 2、测定法 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1m g的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲氨蝶呤对 照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
事件处理

这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者 药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质 量责任事故”。 注销上海华联制药厂相关品种的 药品批准文号，依法吊销其《药品生产许可证》。 上海市公安机关也对相关责任人实施了刑事拘留， 并将依法追究其刑事责任。上海市政府已责成上 海医药（集团）有限公司成立了安抚和赔偿工作 小组。