家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕

研究结果
A.
B.
患病成员(A)UMOD基因在1815号碱基的位置上发生了突变（c.1815 A G， 见图二），该突变导致UMOD编码蛋白uromodulin的第605号氨基酸由苏氨 酸变成甘氨酸,该突变在对照组（B,家族中的健康成员和100例无血缘关系的 健康对照）中未出现。
研究结果
• 比较7例健存的患病成 员和15例未发病成员， 15例无血缘关系的健康 对照尿液中uromodulin浓 度： 患病成员，未患病成员和 健康对照尿uromodulin/ 尿肌酐分别为0.62mg/g， 3.40 mg/g和3.10 mg/g， P<0.05
ID 年龄 性别 高血压 血肌酐(mg/dl) 血尿酸 (mg/dl) NA NA NA NA NA NA 13.32 eGFR* (ml/min/1. 73m2) ESRD ESRD ESRD ESRD ESRD ESRD 57.62 双肾B超 尿酸排 泄分数 (%) NA NA NA NA NA NA NA 2.86 NA NA NA NA NA normal size of kidney, multiple renal calculus in both kidney normal size of kidney, multiple renal calculus in both kidney small kidney with decreased renal parenchyma small kidney with decreased renal parenchyma NA NA NA 肾活检 痛风 死亡年 龄 not clear 48 50 48 46 51 --Ⅰ:1 Ⅱ:1 Ⅱ:3 Ⅱ:5 Ⅲ:1 Ⅲ:5 Ⅲ:13 ------------32 male male male femal male male male yes yes yes yes yes yes yes NA NA NA NA NA NA 1.43 NA NA NA NA NA NA NA not clear no yes no yes yes yes
研究背景
• 已报道了UMOD基因上的42个突变位点与家族幼发性高尿酸肾 病相关，但这些突变位点主要集中在3号和4号外显子区域，该区 段编码3个表皮生长因子样区域和1个光氨酸富足区域
研究背景
• UMOD基因包含2315个碱基，11个外显子，编码的蛋白 质为uromodulin 蛋白（又称Tamm-Horsfall蛋白）
研究结果
比较健康对照（A）,非家族性痛风肾患者（B），FJHN患者肾组织 中uromodulin的表达：FJHN患者肾小管上皮细胞内uromodulin成团 块状聚集且表达明显高于其他两组。
讨 论
• 以往研究报道的突变位点主要集中在3号和4号外显子，这 两个外显子所编码的区域（EGF-like，D&C）与蛋白的折 叠和转运相关，这些位点的突变使uromodulin蛋白在内质 网聚集或在胞浆内的转运能力下降，最终导致蛋白的分泌 减少。
Ⅲ:15
32
male
yes
1.58
13.42
51.85
1.15
NA
yes
---
Ⅲ:19
45
male
yes
3.34
9.72
20.51
4.58
Chronic interstitial nephritis Chronic interstitial nephritis NA NA NA
yes
---
Ⅲ:21
39
研究方法
FJHN家系的采集
患病成员
健康成员
普通人群对照
DNA 外显子测序，定 位突变位点
尿液 ELISA测定尿液中 uromodulin浓度
肾组织 免疫荧光测定肾组织 中uromodulin表达
研究结果
FJHN家系图谱：4代，13例患者(10男，3女)，36例健康成员
研究结果
13例患病成员临床资料
研究结论
• 本研究发现UMOD基因9号外显子（c. 1815 A G）的突变使其编码蛋白uromodulin的分泌障 碍从而导致家族幼发性高尿酸肾病的发生。
谢 谢！
•
uromodulin在正常人的尿液中含量丰富，该蛋白虽已被发 现有一个多世纪了（1895），但其生物学功能尚不明确
研究目的
• 本研究的目的在于通过对一例较完整的中国南部的家族幼 发性高尿酸肾病家系进行遗传学分析，定位中国家族幼发 性高尿酸肾病的致病位点并探讨其致病机制
诊断标准
• FJHN家系诊断标准：
家族性青少年高尿酸肾病致病基 因研究
魏昕 南昌大学第一附属医院
研究背景
• 家族性青少年高尿酸肾病又称为家族幼发性高尿酸肾病 （familial juvenile hyperuricaemic nephropathy,FJHN）， 是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特点为青 年发病，高尿酸血症，肾小管尿酸排泄障碍及进行性发展 的间质性肾炎 • 以往的研究发现染色体16p12上的UMOD基因与该病的发 生密切相关，但其具体突变位点在不同的人种中存在较大 异质性
家族患病成员表现为常染色体显性遗传方式的慢性肾脏病 痛风或高尿酸血症发生在肾功能损害之前 家族中有两例或以上成员为经肾活检证实的慢性间质性肾炎
• 患病成员诊断标准：
出现肾损害（血肌酐水平≥1.4mg/dl） 尿酸排泄分数（FEUA%）：男性<5.5%; 女性<7.8% FEUA%计算公式：[（血肌酐×尿尿酸）/（尿肌酐×血尿 酸）]×100%
讨 论
• 本研究所发现的新突变位点位于UMOD基因的9号外显子 （ c.1815 A G，p.605 T G），该区域编码uromodulin 蛋白的糖基磷脂酰肌醇锚定区（GPI -anchor），主要功 能为将蛋白锚定在包膜上，然后通过酶解作用释放到胞浆 或细胞外。
• 因此，该位点突变可能导致蛋白锚定失败，而在胞浆和内 质网内聚集，导致分泌降低。
female
yes
1.52
9.47
41.13
7.04
no
---
Ⅳ:1 Ⅳ:4 Ⅳ:11
21 16 12
male male female
yes no no
1.25 0.94 0.61
8.40来自百度文库7.99 8.90
70.76 109.07 119.47
4.54 3.04 3.12
no no no
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