第10章 氨基酸类药物

第10章氨基酸类药物

作为构成蛋白质分子的基本单位的氨基酸，无疑是构成人体内最基本物质之一。

氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。目前用作药物的氨基酸有一百几十种，其中包括构成蛋白质的氨基酸有20种和构成非蛋白质的氨基酸有100多种。

由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及“要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病人的营养，抢救患者生命起积极作用，成为现代医疗中不可少的医药品种之一。

谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、L－多巴等氨基酸单独作用治疗一些疾病，主要用于治疗肝病疾病、消化道疾病、脑病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、儿科营养和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌症治疗上出现了希望。

氨基酸的生产和利用早已经受到人们的重视。1820年，水解氨基酸；1850年，实验室化学合成氨基酸；1956年，微生物发酵糖类获得氨基酸，形成发酵制造氨基酸的新型发酵工业。谷氨酸最大，赖氨酸次之。

第一节、氨基酸的种类及物化性质

一、氨基酸的组成与结构

氨基酸（amino acids）广义上是指既含有一个碱性氨基又含有一个酸性羧基的有机化合物，正如它的名字所说的那样。但一般的氨基酸，则是指构成蛋白质的结构单位。在生物界中，构成天然蛋白质的氨基酸具有其特定的结构特点，即其氨基直接连接在α-碳原子上，这种氨基酸被称为α-氨基酸。在自然界中共有300多种氨基酸，其中α-氨基酸21种。α-氨基酸是肽和蛋白质的构件分子，也是构成生命大厦的基本砖石之一。

氨基酸结构通式

1、氨基酸的物理通性

1）都是无色结晶。熔点约在230℃以上，大多没有确切的熔点，熔融时分解并放出CO2；都能溶于强酸和强碱溶液中，除胱氨酸、酪氨酸、二碘甲状腺素外，均溶于水；除脯氨酸和羟脯氨酸外，均难溶于乙醇和乙醚。

无色晶体，熔点较高（200℃～300℃）水中溶解度各不同，取决于侧链。氨基酸能使水的介电常数增高。氨基酸的晶体是离子晶体。氨基酸是离子化合物。

2）有碱性[二元氨基一元羧酸，例如赖氨酸（lysine）]；酸性[一元氨基二元羧酸，例如谷氨酸（Glutamic acid）]；中性[一元氨基一元羧酸，例如丙氨酸（Alanine）]三种类型。大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性，呈显中性的较少。所以既能与酸结合成盐，也能与碱结合成盐。

3)由于有不对称的碳原子，呈旋光性。同时由于空间的排列位置不同，又有两种构型：D 型和L型，组成蛋白质的氨基酸，都属L型。

20种氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的α-碳原子均为不对称碳原子。可以有立体异构、有旋光性。氨基酸的构型也是与甘油醛构型比较而确定的。

从蛋白质酶促水解得到的α-氨基酸，都属于L-型，但在生物体中(如细菌)也含有D-型氨基酸。

比旋光度是氨基酸的重要物理常数之一，是鉴别各种氨基酸的重要依据。

L- D-

紫外吸收：色氨酸、酪氨酸的最大吸收峰在280nm附近。

大多数蛋白质含有这两种氨基酸残基，所以测定蛋白质溶液280nm的光吸收值是分析溶液中蛋白质含量的快速简便的方法。

构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(<220nm)均有光吸收。在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。可以通过测定280nm 处的紫外吸收值的方法对蛋白溶液进行定量。

苯丙氨酸的λmax＝257nm，ε257=2.0x102

酪氨酸的λmax＝275nm，ε275=1.4x103

色氨酸的λmax＝280nm，ε280=5.6x103

由于以前氨基酸来源于蛋白质水解（现在大多为人工合成），而蛋白质水解所得的氨基酸均为α-氨基酸，所以在生化研究方面氨基酸通常指α-氨基酸。至于β、γ、δ……ω等的氨基酸在生化研究中用途较小，大都用于有机合成、石油化工、医疗等方面。氨基酸及其衍生物品种很多，大多性质稳定，要避光、干燥贮存。

4) 氨基酸是两性电解质

质子受体和质子供体。

所谓兼性离子是指在同一分子上带有能释放质子的正离子基团和能接受质子的负离子基团。兼性离子本身既是酸又是碱。因此它既可以和酸反应，也可以和碱反应。

实验证明：氨基酸在水溶液中或在晶体状态时，都以兼性离子形式存在。 等电点理论的应用

A. 等电点时，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。 利用该性质可分离制备某些氨基酸。例如谷氨酸的生产，即将微生物发酵液的pH 值调至3.22（谷氨酸的等电点）而使谷氨酸沉淀析出。

B. 利用各种氨基酸的等电点不同，可通过电泳法、离子交换法等在实验室或工业生产上进行混合氨基酸的分离或制备。

氨基酸的等电点可由其分子上解离基团的解离常数来确定 2、氨基酸的化学通性 ① 氨基的化学反应:

◆与亚硝酸的反应 Van Slyke 定氮

用途：范斯来克法定量测定氨基酸的基本反应。

◆与甲醛的反应 氨基滴定

氨基酸与甲醛反应生成羟甲基、二羟甲基氨基酸，同时释放H+。

羟甲基氨基酸 二羟甲基氨基酸

用途：可以用来直接测定氨基酸的浓度。可促进氨基酸两性离子中-NH3+解离，从而使滴定终点pH 值下降2~3个单位。使用此法后，可以用NaOH 滴定氨基酸中的羧基氢离子，以测定氨基酸的浓度。

此方法被称为“甲醛滴定法”

◆与酰化试剂的反应 氨基保护基 丹磺酰氯法

用途：是鉴定多肽N-端氨基酸的重要方法

N(CH 3)2

2Cl

H 2N

CH

C

R

O HN

C

R

O SO 2

N(CH 3)2

+

水解

N(CH 3)2

2

HN

CH

C

R

O OH

+

氨基酸

丹磺酰氯多肽N-端

丹磺酰N-端氨基酸

丹磺酰氨基酸