孕期用药与出生缺陷

➢ 过去，人们认为胎盘是：“天然屏障”，可以保护胎儿 不受药物影响。
➢ 但反应停事件给人们在孕期用药敲响了警钟。回顾性调 查说明，在早孕期服用过反应停的孕妇约1/3的新生儿发 生畸形。药物致畸的最危险时间为胚胎受精后的20-35天， 有的甚至是在这一阶段只服过一次药者。从此，推翻了 胎盘是“天然屏障”的假说。但有人确走向了另一个极 端，孕期拒绝用任何药物
CNS 心脏 四肢 眼睛 牙 腭 外生殖器
耳 不良结局
胚卵期
1
2
死亡
各器官的致畸敏感期
胚胎期
3
4
5
6
7
8
9
胎儿期
16
20-32
足月
ห้องสมุดไป่ตู้
严重形态异常
功能障碍及形态异常
药物的剂量
药物效应与剂量有很大关系，小剂量的药物可能只造成暂时 的机体损害，而大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的 机体损害。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎 儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过 胎盘的量。
机体对药物的亲和性
药物对机体的损害与机体的遗传因素有关。同样药物在动物与动 物之间，动物与人之间有不同的影响。不同人因遗传素质不同， 对药物的反应也不尽相同。如反应停人比小鼠敏感60倍，比大鼠 敏感100倍，比田鼠敏感700倍。所以，动物的致畸试验仅能作为 参考。
药物半衰期与体内药物清除率的关系
➢ 目前临床药物咨询的主要参考依据 ➢ 药物致畸性的判断主要根据动物试验和人类资料
妊娠期药物的选择原则
妊娠期的合理用药是指在给孕妇用药之前，要了解妊娠期的 药代动力学特点，充分考虑到给孕妇用药时，药物经过胎盘 对胚胎、胎儿及新生儿的药理作用，正确选择对胚胎、胎儿、 新生儿无损害而对孕妇所患疾病最有效的药物，在制定给药 方案时应重视妊娠期特点，适时适量地用药，切忌滥用药物 或该用药时而不用药。
孕期用药与出生缺陷
妊娠期是妇女一生中的一个特殊阶段
➢ 新的生命在孕妇体内孕育 ➢ 孕妇体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，造成了妊娠
期妇女药物代谢动力学的变化。 ➢ 在此阶段，又难免会并发一些疾病，可能涉及到孕期用药进行
治疗或是预防。但是，药物具有二重性，用药恰当疾病得以治 愈或控制，用药不当可以给孕妇或胎儿带来危害。
影响药物在胎盘的转运与代谢的因素
药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环。如安 替比林、硫喷妥钠（静脉麻醉药）虽然其离子化程度 低，但能很快地以扩散方式通过胎盘。相反，脂肪不 溶解的物质经过胎盘较慢。不溶于脂肪的药物如琥珀 胆、箭毒硷及肝素是高度离子化的，这些化合物经过 胎盘非常慢。
药物分子的大小 小分子量药物比大分子量药物的扩散速度快。 分子量在250—500的药物容易通过胎盘；分子量 在700—1000的，如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢， 分子量大于1000则很少能够通过胎盘。
药物在胎盘的代谢
有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容 易经胎盘输送的物质。胎盘有无数有活力的酶系 统，具有生物合成及降解药物的功能。因此，有 些药物通过胎盘代谢增加活性，而有些药物则减 低活性。
药物致畸的主要因素
药物的性质
主要是指药物的药理作用、毒性和理化特性。 即药物有什么作用；药物在动物试验中是否 有致畸作用；其理化特性决定其是否容易通 过胎盘等等。
用药时的胎龄畸形发生关系
受孕孕周 第1~2周 第3~8周 第9~出生
发育时期 胚卵分裂增殖 器官形成时期 功能发育时期
畸形发生
正常发育（代偿能力强） 胚卵死亡（流产）
致畸敏感期（最危险时期） (各系统的敏感性有差异） 对畸形发生不敏感 神经系统和外生殖器官仍敏感 行为或机能异常，发育迟缓
时期 周数
半衰期 1 2 3
4
5
6
7
8
数清除率 50 75 87.5 93.7 96.88 98.44 99.22 99.61 （%）
药物的分类---按照药物对胚胎的危险性
根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国药物和食品管理局于 1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、 X五类： ➢ A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类。 ➢ B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实，或动 物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药 属此类。
孕期用药的危害
➢ 致畸性：药物的致畸主要是导致胎儿的解剖结构畸形， 但也可能造成胎儿的功能和行为的改变，但这一改变很 难被确认
➢ 出生时大约 2% 的畸形是由于孕母暴露药物所致，但比 例可能还要高
➢ 非遗传性，可预防性，可控性
妊娠期药代动力学特点
药物代谢动力学一般称为药代动力学，是研究 药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄之间 相互关系的一门科学。妊娠期的妇女由于胎儿 生长发育的需要，体内各系统均发生了一系列 生理改变。再由于胎儿、胎盘的存在及激素的 影响，药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程均有不同程度的改变。
胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如 妊娠期妇女患感染性疾病，合并糖尿病、心脏病、妊 娠高血压综合征等，胎盘可能发生病理变化，减少药 物转运。子宫收缩、孕妇体位、麻醉、或脐带受压迫 时引起子宫胎盘血流量的改变，也可以减缓药物的转 运。在胎盘发生病理改变时常能破坏胎盘屏障，使胎 盘的渗透及转运发生变化，有时使正常情况下不易通 过胎盘屏障的药物变得容易通过。
药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快，而离子化程度 高则通过胎盘较慢。如虽然Na+、、K+、Cl—能通 过胎盘，但比水、尿素及其他未负电荷的小分子 物质通过胎盘的速度慢。
与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成 反比；药物与蛋白结合后分子量越大越不易通 过胎盘。如甲氧西林和双氯西林与蛋白的结合 率分别是40%和90%，前者通过胎盘较快。
➢ C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类 缺乏研究资料证实。
➢ D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾 病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再 考虑应用。
➢ X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。
FDA药物致畸性分类的提示
➢ 总的说来，孕妇治疗时值得警惕的药品至少在14％ （D类和X类）