局麻药的神经毒性及预防

局麻药的神经毒性和预防

一、局麻药脊神经毒性产生的原因

局麻药脊神经毒性的病因尚未完全清楚，但大量的基础和临床研究证实局麻药神经能毒性产生与下列因素有关：

1．1 局麻药的种类与神经的敏感性：

所有局麻药均具有脊神经毒性，许多学者比较研究了利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁卡因、丙胺卡因等对生长神经和实验动物的脊神经毒性，Radwan 等用鸡胚脊髓背根神经节细胞(dorsal root ganglion neurons DRG)溶液进行实验，研究利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因对生长神经的毒性，结果发现：用40 倍显微镜观察：四种局麻药均产生生长圆椎(growth cone collapse)和轴索变性，变性程度有显著差异。丝状假足和薄片状假足均萎陷，继之轴突变狭窄，最后破坏掉。生长圆椎萎陷呈剂量依赖性，但对四种局麻药剂量反映有明显不同。在暴露局麻药15min 时，LC 值分别为：利多卡因10～2.8 ；布比卡因10～2.0；甲哌卡因10～1.6 ；罗哌卡因10～2.5 。在暴露60min 时，LC 值分别为：利多卡因10～3.1 ；布比卡因10～2.7 ；甲哌卡因10～2.3 ；罗哌卡因10～3.0 。在洗出局麻药20h，与对照值比较，布比卡因和罗哌卡因对生长椎抑制不明显，而利多卡因和甲哌卡因抑制明显，高浓度神经生长因子(nervegrouthfactor NGF) 不能改变这一现象。

Saito 等在实验研究中观察三种不同神经：DRG、视网膜神经节细胞层(ratinalganglin cell layer)和交感干神经节(sympathetic ganglin chain)对丁卡因毒性的敏感性证实交感干神经节对局麻药毒性最敏感，中枢神经系统敏感性中等，周围神经最不敏感。在暴露丁卡因60min 和24h，三种神经组织的生长圆椎和轴突均破坏，三种神经组织显示出明显的剂量敏感性，ED50 分别为：DRG 1.53±1.05mM：视网膜节细胞1.05±0.05mM；交感干神经节0.02±0.05mM；在暴露丁卡因1mM 10min 和60min 观察到不可逆的组织损害。Kishimoto 等比较丙胺卡因和利多卡因脊麻后的神经毒性，用2.5％的丙胺卡因和2.5％的利多卡因给大鼠蛛网膜下腔注射，在注药后 4 天，用甩尾实验评估永久性神经损害并对脊髓和神经根标本进行病理学观察，发现丙胺卡因组和利多卡因组与盐水比对照组比较，甩尾试验潜伏期明显延长，组织病理损害两组类似。

1．2 局麻药的浓度剂量与暴露脊神经的时间

局麻药浓度越高暴露脊神经时间越长，其毒性越强。Hodgson 等证实，在40mm 利多卡因(约1％浓度)15min ，青蛙的坐骨神经产生不可逆的电生理改变。Kanai 等证实，暴露在80mM 利多卡因(约2％浓度)15min ，小龙虾巨大的轴突静息电位和动作电位不可逆改变。Gold 等用细胞生物法暴露在30mM 的利多卡因4min，引起小鼠DRG 神经死亡。在另一项研究中，伊藤真介等对利多卡因脊神经电生理毒性的研究中对家兔颈部迷走神经用不同浓度的利多卡因浸泡不同时间结果发：0.3％0.5％0.75％2％的利多卡因浸泡60min 时，用林格氏液洗出后观察，动作电位的恢复情况显示，0.3％的利多卡因洗出后10min 动作电位开始恢复Aβ成分的振幅最高恢复66％，C 纤维恢复到对照值80％。0.5％的利多卡因各成分恢复到对照值40％左右。0.75％的利多卡因 C 纤维在洗净后30min动作电位勉强能看到，Aβ、Aδ纤维的振幅在观察120min 没有恢复动作电位。1％的利多卡因洗净后120min 各种纤维动作电位均未恢复。

在用利多卡因浸泡120min 时，0.3％的溶液洗净后5min 左右动作电位恢复，

0.5％的溶液洗净后各成分动作电位均未恢复。高浓度利多卡因浸泡15 分钟时，1％利多卡因溶液洗净后15～30min 各成分动作电位开始恢复。Aδ在洗净60min 恢复60％。C 纤维在洗净后60min 恢复40％。2％的利多卡因溶液在洗净10～30miAs 开始恢复。60min 恢复30％，C 纤维恢复20％。

1．3 局麻药对脊髓和脊神经血流的影响

局麻药对脊髓血流的影响似乎是良性的，蛛网膜下腔注利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丁卡因引起血管扩张，增加脊髓血流，反之，罗哌卡因引起浓度依赖性脊髓血管收缩，降低脊髓血流。在局麻药中增加肾上腺素可增加局麻药神经毒性的风险，这是由于(1)肾上腺素能减少椎管内利多卡因的吸收，有效地增加了局麻药暴露的时间；(2)减少血流，促进局部缺血，局部缺血是局麻药引起神经毒性的一个假说；(3)肾上腺素联合给药可能因束内注局麻药导致轴突变性；(4)某些研究提示增加肾上腺素能增加神经损伤的发生率；(5)商业用肾上腺素含有亚硫酸盐防腐剂，可能与神经损害有关。Hashimoto 等在大白鼠的实验中，分别以lug／ml 的速度蛛网膜下腔输注5％利多卡因(L 组) ；5％利多卡因肾上腺素(0.2mg／ml)(LE 组)；和肾上腺素(0.2mg／ml)盐水(S 组)；观察甩尾试验潜伏期和组织病理学变化，结果甩尾潜伏期LE 组比L 组和S 组明显延长，组织病理学发现中—重度神经损伤利多卡因组、利多卡因肾上腺素组、肾上腺素组分别为：32％、46％和1％。证实肾上腺素可明显增加利多卡因的感觉损害和形态学损害。单纯用肾上腺素不引起神经损害。

1．4 局麻药的比重和药物再分布

局麻药常与葡萄糖混合，组成重比重液应用与蛛网膜下腔，有观点认为蛛网膜下腔高比重的局麻药可延长作用时间，使脊神经毒性增强。也有人认为穿刺针针尖部位可能是局麻药的敏感部位，在穿刺针或导管先端所在位置，由于固定的追加局麻药同先前注入的局麻药分布相同，反复追加可使局麻药蓄积在高浓度存在的部位，进而引起神经损伤，这个推断后来被反复实验的脊麻模型证实。但也有人用各种不局麻药不同浓度、不同比重(轻、中、重)、在不同手术体位时均有TNS 的报道。而Hampl1996 年随机前瞻性研究50 例门诊病人，接受妇产科小手术，这些病人被随机用5％利多卡因7.5％葡萄糖或2％利多卡因7.5％葡萄糖蛛网膜下腔阻滞。无明显TNS 发病。1999 年Poilock 等发表随机双盲研究，健康病人在门诊实施膝关节镜检查，随机接受50mg 高比重2％、1％、或0.5％的利多卡因没有明显TNS 发病率。

1．5 其他

利多卡因脊麻、门诊手术、仰卧截石位和俯卧折刀状位使坐骨神经受牵拉引起的神经局部缺血；脊髓背根神经节兴奋和肌筋膜扳机点；肥胖、穿刺针的大小和类型等均为TNS 高风险因素，确切原因尚未完全清楚。

二、局麻药神经毒性产生的机理

2．1 局麻药对脊神经的直接毒性作用

局麻药注入硬膜外腔和蛛网膜下腔，可直接作用于神经细胞，对细胞膜产生潜在的机械性损伤，由于破坏了神经纤维膜上的磷脂和蛋白结构，产生不可逆的膜破裂。同时，破坏细胞氧化磷酸化过程，影响线粒体的跨膜动作电位，促进神经元程序化死亡。

当直接注入4％利多卡因到坐骨神经鞘周围，引起神经鞘变性和功能异常。Hashimoto 等观察5％的利多卡因首先影响神经根。Takenamio 等观察3～20％的利多卡因引起轴突变性是由于轴突磷脂髓鞘破坏。Radwan 等的研究结果证