重症肌无力历史和发病机制
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
19
胸腺瘤
由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。 据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴/上皮细胞混合型，淋巴细
胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并MG的发生率高且重（III、 IV型为主），而淋巴细胞型的发生率低。 多为进展缓慢的细胞形态学良性行为恶性的肿瘤 恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组织是恶性的 主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤可侵犯胸膜、心包膜、 胸腔的大血管，但很少侵及其他组织。 Masaoka等提出：I期（包膜完整，无浸润）；II期（肿瘤浸润周围 脂肪组织或镜下包膜浸润）；III期（肿瘤浸润生长到周围器官，如 心包、大血管、肺等）；IV期（A:肿瘤胸腔内种植转移，B：肿瘤 淋巴或血源远处转移）。
7
历史和发病机制（2）
1901年 Laquer 和 Weigert 与胸腺瘤有关 1960年 Simpson 青年女性多，新生儿有暂时性MG，
提出：和自身免疫相关。 1973年 Patrick和Lindstrom 电鳗的电器官免疫家兔
产生肌无力。(Science, 1973, 180: 871) 1973年 Fambrough等证实 后膜 AChR数量明显减少。 1973－87年 Engle等建立了动物模型
18
胸腺
80-90％合并胸腺异常 胸腺增生：65％，年轻人中有80％。皮质萎缩，
髓质扩大，在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心 形成（周围有Th、B和浆细胞，IgG，类似于淋 巴结和Haschimoto甲状腺炎的改变)。胸腺切除 后95％缓解。 胸腺萎缩：少数 胸腺瘤：10-15％的MG有胸腺瘤，30-60％的胸腺 瘤合并MG。
15
近几年关于MG病因研究无明显突破，处 于平台期，基础研究重点放在自身抗体、免疫
耐受研究上。
有关MG体内AchRAb是如何产生的及其产生 除胸腺外是否还存在其他部位？ AchRAb阴性患者，MG发生的病因如何？其 他相关抗体参与MG的病理生理过程如何? MuSK、 Ryanodine受体如何参与MG的发病 过程？
后启动体液免疫
11
AChR 抗体致病的可能机制
竞争性阻断ACh与AChR的结合 加速AChR 降解(快2－3倍） 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可
能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症 状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。
AChR数和AChR抗体的竞争终板电位波幅不足不能产生动作电位 终板处传递阻断； 许多终板处传递阻断 肌肉收缩力。
12
抗AChR抗体阴性的重症肌无力
seronegative MG , SNMG
15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似；对免疫抑制剂治
聚集 MuSKab阳性MG的NMJ处运动终板形态学改变较
AChRab阳性MG少见，MuSKab可能通过非补体介 导的机制致病。
14
其他抗体
抗Ryanodine受体(RyR)抗体 抗Titin 抗体 抗突触前膜抗体（PsMab) 抗电压门控性钾通道抗体、抗电压门控
性钙通道抗体与MG的关系尚在研究之中。
4
Myasthenia Gravis(MG)
my: muscle asthenia: weakness gravis: severe
免疫异常导致骨骼肌NMJ的AChR减少伴神经 肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。
5
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
疗亦敏感；给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 亦能复制 出MG 模型。 其他抗体介导的免疫病 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。
13
抗肌肉特异性肌酶抗体 MuSKab
40-70%的SNMG 患者血清中可检测到MuSKab 肌联蛋白（Agrin）存在时MuSKab可抑制AChR的
重症肌无力 Myasthenia Gravis
1
神经肌肉接头(NMJ)
神经与肌肉连接间的化学突 触，将冲动从神经末梢传递 到肌肉。
能用乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)染 色显示
2
3
乙酰胆碱受体
乙酰胆碱受体： 跨膜糖蛋白，5个 亚单位组成，一 个受体能结合2个 Ach分子。结合 后通道开放，引 起钠内流和钾外 流。
病毒感染：分子模拟
AChR
病毒
遗传因素：
和某类HLA亚型相关，
病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。
10
抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常
约90%患者并发胸腺异常； 胸腺切除有效； 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型 胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性 胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周
主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病
8
历史和发病机制（3）
2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体， 提示：MG可由非AChR的其他抗原所致
自身抗体导致 NMJ 突触后膜的 AChR 破坏， 造成 NMJ 的信息传递障碍，导致肌无力的 发生
9
抗AChR抗体产生的原因：不清
16
Байду номын сангаас
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
17
肌肉病理
非特异，病理改变可以从基本正常到出现局灶性坏死。 50%患者的肌纤维间及肌纤维内小血管周围常见局灶性淋
巴细胞浸润，称为“淋巴溢”（lymphorrhage），曾被认 为是MG的特征性病理改变。只说明是自身免疫病的反应。 电镜：突触前、后膜间隙增宽，后膜褶皱变平，初级突触 间隙扩大，缺乏次级结构，AChR数量减少。突触前小泡 数量和ACh含量正常。 免疫化学染色： IgG-补体C2-9 -AChR的免疫复合物沉积。
6
历史和发病机制（1）
1672年 Willis 首次描述一位有构音障碍的妇女 1877年 Wilks 延髓不受累，区别于其它类型球麻痹 1893年 Goldflam 肌疲劳现象是主要临床特点
称为 Erb-Goldflam syndrome 1895年 Jolly
重复刺激运动神经产生肌疲劳－肌无力反应 命名为 myasthenia gravis 应用毒扁豆碱治疗
胸腺瘤
由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。 据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴/上皮细胞混合型，淋巴细
胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并MG的发生率高且重（III、 IV型为主），而淋巴细胞型的发生率低。 多为进展缓慢的细胞形态学良性行为恶性的肿瘤 恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组织是恶性的 主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤可侵犯胸膜、心包膜、 胸腔的大血管，但很少侵及其他组织。 Masaoka等提出：I期（包膜完整，无浸润）；II期（肿瘤浸润周围 脂肪组织或镜下包膜浸润）；III期（肿瘤浸润生长到周围器官，如 心包、大血管、肺等）；IV期（A:肿瘤胸腔内种植转移，B：肿瘤 淋巴或血源远处转移）。
7
历史和发病机制（2）
1901年 Laquer 和 Weigert 与胸腺瘤有关 1960年 Simpson 青年女性多，新生儿有暂时性MG，
提出：和自身免疫相关。 1973年 Patrick和Lindstrom 电鳗的电器官免疫家兔
产生肌无力。(Science, 1973, 180: 871) 1973年 Fambrough等证实 后膜 AChR数量明显减少。 1973－87年 Engle等建立了动物模型
18
胸腺
80-90％合并胸腺异常 胸腺增生：65％，年轻人中有80％。皮质萎缩，
髓质扩大，在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心 形成（周围有Th、B和浆细胞，IgG，类似于淋 巴结和Haschimoto甲状腺炎的改变)。胸腺切除 后95％缓解。 胸腺萎缩：少数 胸腺瘤：10-15％的MG有胸腺瘤，30-60％的胸腺 瘤合并MG。
15
近几年关于MG病因研究无明显突破，处 于平台期，基础研究重点放在自身抗体、免疫
耐受研究上。
有关MG体内AchRAb是如何产生的及其产生 除胸腺外是否还存在其他部位？ AchRAb阴性患者，MG发生的病因如何？其 他相关抗体参与MG的病理生理过程如何? MuSK、 Ryanodine受体如何参与MG的发病 过程？
后启动体液免疫
11
AChR 抗体致病的可能机制
竞争性阻断ACh与AChR的结合 加速AChR 降解(快2－3倍） 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可
能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症 状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。
AChR数和AChR抗体的竞争终板电位波幅不足不能产生动作电位 终板处传递阻断； 许多终板处传递阻断 肌肉收缩力。
12
抗AChR抗体阴性的重症肌无力
seronegative MG , SNMG
15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似；对免疫抑制剂治
聚集 MuSKab阳性MG的NMJ处运动终板形态学改变较
AChRab阳性MG少见，MuSKab可能通过非补体介 导的机制致病。
14
其他抗体
抗Ryanodine受体(RyR)抗体 抗Titin 抗体 抗突触前膜抗体（PsMab) 抗电压门控性钾通道抗体、抗电压门控
性钙通道抗体与MG的关系尚在研究之中。
4
Myasthenia Gravis(MG)
my: muscle asthenia: weakness gravis: severe
免疫异常导致骨骼肌NMJ的AChR减少伴神经 肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。
5
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
疗亦敏感；给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 亦能复制 出MG 模型。 其他抗体介导的免疫病 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。
13
抗肌肉特异性肌酶抗体 MuSKab
40-70%的SNMG 患者血清中可检测到MuSKab 肌联蛋白（Agrin）存在时MuSKab可抑制AChR的
重症肌无力 Myasthenia Gravis
1
神经肌肉接头(NMJ)
神经与肌肉连接间的化学突 触，将冲动从神经末梢传递 到肌肉。
能用乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)染 色显示
2
3
乙酰胆碱受体
乙酰胆碱受体： 跨膜糖蛋白，5个 亚单位组成，一 个受体能结合2个 Ach分子。结合 后通道开放，引 起钠内流和钾外 流。
病毒感染：分子模拟
AChR
病毒
遗传因素：
和某类HLA亚型相关，
病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。
10
抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常
约90%患者并发胸腺异常； 胸腺切除有效； 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型 胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性 胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周
主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病
8
历史和发病机制（3）
2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体， 提示：MG可由非AChR的其他抗原所致
自身抗体导致 NMJ 突触后膜的 AChR 破坏， 造成 NMJ 的信息传递障碍，导致肌无力的 发生
9
抗AChR抗体产生的原因：不清
16
Байду номын сангаас
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
17
肌肉病理
非特异，病理改变可以从基本正常到出现局灶性坏死。 50%患者的肌纤维间及肌纤维内小血管周围常见局灶性淋
巴细胞浸润，称为“淋巴溢”（lymphorrhage），曾被认 为是MG的特征性病理改变。只说明是自身免疫病的反应。 电镜：突触前、后膜间隙增宽，后膜褶皱变平，初级突触 间隙扩大，缺乏次级结构，AChR数量减少。突触前小泡 数量和ACh含量正常。 免疫化学染色： IgG-补体C2-9 -AChR的免疫复合物沉积。
6
历史和发病机制（1）
1672年 Willis 首次描述一位有构音障碍的妇女 1877年 Wilks 延髓不受累，区别于其它类型球麻痹 1893年 Goldflam 肌疲劳现象是主要临床特点
称为 Erb-Goldflam syndrome 1895年 Jolly
重复刺激运动神经产生肌疲劳－肌无力反应 命名为 myasthenia gravis 应用毒扁豆碱治疗