格列汀药物与列格列汀特点

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DPP-4抑制剂具有不同的结合模式
非共价结合
与DPP-4酶的活性部位的基团形成非共价键结合 例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀
共价结合
与DPP-4酶的活性部位形成可逆性共价键结合 例如：维格列汀和沙格列汀
1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 2. J Med Chem.2007; 50; 2297-2300.
2型糖尿病病因
肌肉葡萄糖 摄取减少
脂解增加
肝糖 生成 增加
胰岛β 细胞胰 岛素分 泌减少
2型糖尿病 病因
肠促 胰素 作用 减弱
胰岛α 细胞胰 高糖素 分泌增加
脑神经递质 功能障碍
肾葡萄糖 重吸收增加
β细胞反馈调节葡萄糖稳态
不同状态下胰岛β细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环
胰岛素敏感
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗
沙格列汀
Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914. Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6.
DPP-4抑制剂对于DPP-4的选择性有所差异
1990年 α- 糖苷 酶抑制剂
200年那 格列奈
1997年 瑞格列 奈、噻 唑烷二 酮类
1. 朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2 2. Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.
维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合
维格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
维格列汀
“包含Ser630能在够内提供的与S1Se口r63袋0 在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源， 与Ser63共0价发键生的部共位价发结生合共价可结能合 会导致药物对三种酶的选择性差“
沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
西格列汀 维格列汀
选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数 ＞2600
＜100
DPP-4i 如何满 足这些要求？
高选择性 高亲和力 牢固的结合力 强效 作用持久 药动学特点差异
Source: US prescribing information
化学结构与抑制机制
五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且 对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在 nanomolar级
但不同结构具有不同结合方式
胰岛素反应
胰岛
胰岛素反应增强
脂肪组织
肝
胰岛素反应减弱
肌肉
Kahn SE, et al. Lancet. 2014 Mar 22;383(9922):1068-83.
基于糖尿病病因开发的新药
1922年人 类第一次 使用牛胰 岛素治疗
1946年 NPH胰 岛素
1921年 发现胰 岛素
1936年鱼 精蛋白和 鱼精蛋白 锌胰岛素
◦ 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价 结合
◦ 维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可 逆共价酶-抑制剂复合物
慢速抑制剂结合 慢速抑制剂介离
使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解 释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4 长效作用
Diabetes,Obesily and metabolism, 13; 7-18, 2011
肝
GLP-1
GLP-1和 GIP受体
GLP-1类似物
GIP
DPP-4
DPP-4抑制剂
1. Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913. 2. Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S.
利格列汀5
2011年５月美国获批 2011年８月欧洲获批 2013年3月中国获批
阿格列汀3
美国：提交申请(2009年) 日本：批准上市(2010年)
已上市五种格列汀骨架比较
一、氨基酰类（拟肽类）
1、α-氨基酰类
维格列汀
2、β-氨基酰类
沙格列汀
西格ຫໍສະໝຸດ Baidu汀
二、尿嘧啶类（非拟肽类）
利格列汀
阿格列汀
每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点
2006年 GLP-1 类似物
2007年 DPP-4 抑制剂
2013年 SGLT2 抑制剂
2012年 每周一次 GLP-1类 似物
基于肠促胰素治疗药物的两种机制
DPP-4抑制剂
激活GLP-1和GIP
脂肪 β细胞 胰腺 α细胞
GLP-1类似物
肌肉 葡萄糖吸收 葡萄糖
胰岛素 胰高血糖素 血糖升高
DPP-4分解GLP-1和 GIP
美国：未获批准 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2010年) 中国：批准上市(2011年)
西格列汀1
美国：批准上市(2006年) 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2010年)
沙格列汀4
美国：批准上市(2009年) 欧洲：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2011年)
引言
格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世 至今将近10年。
现临床应用品种如下：
◦ 西格列汀（2006） ◦ 维格列汀（2007） ◦ 沙格列汀（2009） ◦ 阿格列汀（2010） ◦ 利格列汀（2011）
已（上一市）D五PP种-4抑格制列剂汀的分分子子结结构 构
已上市的DPP-4抑制剂
维格列汀2
1952年长 效(锌)胰岛 素
1979年 重组人 胰岛素
1978年胰 岛素泵
1981 年胰岛 素笔
2000年门冬 胰岛素和甘 精胰岛素
2005年 地特胰 岛素
1996 年赖脯 胰岛素
2004 年谷 赖胰 岛素
2006年吸 入胰岛素 （撤销）
1920
2015
1957年相 继问世一 代、二代 磺脲类及 双胍类
格列汀类药物与列格列 汀特点
抗糖尿病药物进展与基本特征
上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世 纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元
近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为 4大方法
•替代治疗：各种胰岛素类 •补充治疗：各种促必剂问世与应用 •增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类 •靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世 与临床应用