腺苷钴胺的临床应用进展

腺苷钴胺的临床应用进展王志良,冷　健,崔红燕(华北制药集团制剂有限公司,石家庄　050015)中图分类号:R97713;R97712 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2006)02-0122-04 腺苷钴胺,又称腺苷辅酶维生素B12,化学名为5,6-二甲基苯并咪唑基-5-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺,是维生素B12的活性辅酶形式之一。

羟钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺是从哺乳动物的组织中分离出的维生素B12的3种最常见的形式,但只有甲钴胺和腺苷钴胺可作为人体内酶的辅因子[1]。

腺苷钴胺在1958年由美国科学家贝克等人发现,我国的腺苷钴胺于20世纪70年代研制开发,目前的制剂形式包括腺苷钴胺片剂和注射用腺苷钴胺冻干粉针剂,腺苷钴胺在应用初期主要用于治疗恶性贫血,亦与叶酸合用,用于治疗各种巨幼细胞贫血、抗叶酸药引起的贫血等,它也用于神经系统疾病,且应用范围在近十几年不断拓展,可用于神经根炎、多发性神经炎、末梢神经炎、眼肌麻痹等[2]。

腺苷钴胺在肝病、癌症、慢性萎缩性胃炎、生殖系统疾病等领域的应用也有了新的进展。

为更好的理解可能导致维生素B12缺乏(包括不能获得维生素B12的活性辅酶形式)的途径,本文还介绍了维生素B12的消化、吸收与转运。

1　消化、吸收与转运[3]111　补充维生素B12的消化吸收维生素B12有多种活性形式,包括羟钴胺、氰钴胺、腺苷钴胺、甲钴胺,其中仅腺苷钴胺(AdeCbl或Cobamamide)和甲钴胺(Met Cbl)是维生素B12的活性辅酶形式。

对腺苷钴胺、甲钴胺、氰钴胺的X-射线结构和电子排布的研究也发现,腺苷钴胺和甲钴胺Co-C结构很相似,而与氰钴胺有较大差异[4]。

氰钴胺(CN-Cbl)在体内只以痕量存在,而且人们必须排除和中和氰化合物分子,并将其还原为+1氧化态,在酶的催化作用下生成B12的两种活性辅酶形式。

营养不良,酶缺陷,及组织的病理变化都可能使氰钴胺转变为维生素B12活性形式的能力降低[1]。

因此腺苷钴胺和甲钴胺也是最常用的B12补充形式。

补充的维生素B12与从食物中获得的不同,它们不是与蛋白质的结合形式,不需要经过胃酸和胃酶的消化,但需要胃酸的溶解作用,当补充足够大剂量时,才能克服内因子的缺点,通过被动扩散而被消化吸收。

有初步证据显示,补充的维生素B12能够直接被舌下粘膜快速吸收,这比被动扩散更有效。

胃粘膜萎缩、胃切除等可造成内因子缺乏,这时应当以注射途径补充维生素B12。

112　维生素B12在血液中的转运吸收入小肠细胞的维生素B12与小肠细胞释放的转钴胺素Ⅱ(TC2)结合,通过血液转运至机体各组织和脑脊液。

维生素B12吸收入血后,在血液中停留的时间不超过5小时。

B12-TC2到达作用细胞,以羟钴胺的形式释放出来,再转化为甲钴胺或腺苷钴胺,然后在各自的辅酶作用下发挥治疗作用。

转钴胺素Ⅱ也将B12转移至肝脏,以转钴胺素Ⅲ的形式将B12储存起来。

当体内的B12过量时,多余的部分会被肾脏清除。

腺苷钴胺是在细胞组织中的主要形式,在线粒体中被保留;甲钴胺主要存在于人体血浆和其他特定的体液中,例如大脑的脊髓液,在胞液中也有发现。

口服腺苷钴胺后,大约35%可被完全吸收,并且大约77%的吸收剂量可在组织中保留。

尽管氰钴胺似乎以一个更高的百分比被吸收,但仅仅50%在组织中残留,如果体内有足够的内因子,在1～2个月的时间内,可能被转变成维生素B12辅酶形式[1]。

内因子缺乏、胃酸或蛋白酶缺失、小肠病变,均可引起B12缺乏。

另外,胰腺疾病(可减少游离的钙,钙是B12吸收所必需的元素)、药物的相互作用(例如服用二甲双胍可使肠中游离钙减少)、绦虫感染以及甲状腺机能抗进B12需求增加等因素都可引起B12的缺乏。

2　临床应用211　对血液疾病的作用维生素B12或叶酸缺乏会导致一些血液疾病,包括贫血,白细胞、血小板减少,形成巨噬红细胞,这些异常如果没有得到及时诊断或治疗,会加重症状[5]。

腺苷钴胺存在于细胞线粒体内,直接参与血红素的合成,促进红细胞的发育和成熟,可以提高体内血红蛋白含量,改善贫血[6]。

Mikhailov VV等人还报道了在急性失血时,腺苷钴胺和甲酰四氢叶酸单用或合用可增强骨髓细胞的增殖活性,对生血过程具有保护作用[7]。

Fochi1F等人用与亚叶酸和腺苷钴胺结合的铁蛋白对妊娠妇女进行为期50天的治疗,结果表现出较好的耐受性,并且使各项血液参数正常化,包括血色素、血细胞比容、红血球数、红细胞平均体积、铁、转铁蛋白结合能力。

Granese等人也报道了使用铁蛋白-腺苷钴胺-亚叶酸治疗40位怀孕妇女的积极治疗效果,表现为血液参数进行性的增长和红细胞形态的完全标准化[1]。

212　对神经系统疾病的作用在哺乳动物细胞内,腺苷钴胺将L-甲基丙二酰辅酶A变位酶转变成琥珀酰辅酶A。

琥珀酰辅酶A参予三羧酸循环,是神经细胞必需的营养物质。

当B12缺乏时,甲基丙二酰辅酶A的水平增加,并转变成甲基丙二酸(met hylmalonic acid, MMA),在血液和肾脏中蓄积。

正常的血清MMA 水平为0107～0127μmol・L-1,血清MMA水平在0176～187μmol・L-1的病人,就会出现神经疾患[8]。

这主要是因为B12缺乏(MMA升高)会引起外周神经、脊髓中枢神经、颅神经和脑神经的脱髓鞘作用。

这些神经疾患,有时会相当严重,包括感觉功能减退、行动困难、肠和膀胱功能紊乱,视觉神经萎缩、记忆减退、痴呆、抑郁、精神病[5]。

Carmel R等人的研究还表明,由B12缺乏引起神经症状的病人,血清中非活性B12的含量明显高于有贫血症状的病人,B12类似物比例的不同,似乎可以解释,为什么有的人B12缺乏会造成神经损害,而另一些人则没有[9],因此,由B12缺乏引起的神经疾患的治疗,补充B12的活性形式对治疗更有利。

在一个神经食欲缺乏的实验模型中,肉毒碱和腺苷钴胺能够促进大脑实质生长,增加大脑皮层的厚度和锥细胞体积,并充分恢复大脑皮层的正常功能。

肉毒碱和腺苷钴胺能够加速神经性食欲减退病人恢复体重和胃肠功能的正常化,并且可以消除疲乏,提高精神状态[1]。

　在另一项食欲缺乏的脑力劳动者的研究中,使用肉毒碱和腺苷钴胺治疗组的工作效率比未接受治疗的对照组显著提高[10]。

有婴儿厌食症的孩子被分成两组,一组给腺苷钴胺2000mcg和1000mg肉毒碱,另一组给赛庚啶(一种抗组胺剂)来刺激食欲,结果治疗组效果较好,且无副作用[1]。

在一项对运动神经机械性损伤的修复实验中,每天给予小鼠腺苷钴胺(015mg・kg-1)和亚叶酸(5mg・kg-1),结果该联合用药对机械性损伤的神经干具有显著的再生作用[11]。

213　对肝病治疗作用[1]在肝炎、肝硬化和其他肝病患者体内,维生素B12的血清水平较高,但在肝脏组织中浓度较低。

尽管病人口服补充B12,但是仍然存在B12缺乏, L EEV Y等人认为在病理条件下,肝脏不能获得足够的辅因子以将维生素B12转化成它的辅酶形式。

因此,Iwarson等人认为在肝功能受损时,应补充维生素B12的代谢活性形式,如腺苷钴胺。

Po ssati报道了患有慢性肝病和肺结核的成人每天补充腺苷钴胺6mg,用药三个月后,体重和食欲得到改善。

Medina等研究了37个病毒性肝炎患者使用腺苷钴胺或氰钴胺的情况。

结果显示,在全胆红素,血清谷氨草酰乙酸转氨酶(SGO T),血清谷氨丙酮转氨酶(SGP T),及碱性磷酸(酯)酶的数值标准化方面,腺苷钴胺比氰钴胺更有效。

前12天每天肌注腺苷钴胺1mg,接下来的12天进行口服,24天后,全胆红素正常在13/18, SGO T在15/18,SGP T在10/18,碱性磷酸酯酶在18/18。

Resta等人报道了使用腺苷钴胺和动物肝脏提取物、肾上腺皮质提取物,核苷,治疗各种急性肝病,可有效改变他们的SGO T,SGP T,及全血胆红素数值,使之标准化。

在他们的研究中,一组病人使用上述提取物(E),另外一组病人使用提取物和腺苷钴胺(E+C)。

在补充后21天,E+C 组20位病人中18位,全血胆红素,SGO T和SGP T的数值都达标准化。

而E组中标准化的相对值是15/20,13/20,及12/20。

Teti等人也有同样的报道,在使用含3mg腺苷钴胺的复合药物后,肝功的各项参数都有了改善。

214　对长期萎缩性胃炎的治疗作用AA Blinov等人报道,对长期萎缩性胃炎患者,应用腺苷钴胺的胃内SMC电泳治疗,效果显著。

调查的82位病人,在治疗过程中用I131白蛋白和修复再生手段(组织化学和电子显微镜学方法)研究蛋白质的代谢。

结果表明,该治疗方法对由白蛋白决定的蛋白代谢过程有促进作用,对胃粘膜内的专属腺细胞的修复也有提高作用[12]。

215　对癌症的治疗作用Do uglas A等人给病人静脉注射铟111标记的二乙撑三胺五乙酸酯腺苷钴胺(111-DAC),研究了腺苷钴胺在各种恶性癌症病人体内的生物分布。

结果在30分钟和24小时的平均吸收分别为,头颈部:510%～710%;胸部:612%～1015%;肝脏:1510%～1610%;脾:310%～512%;腹部:1013%～1711%;膀胱:110%～810%;;左下肢:315%～612%;肿瘤:115%～210%。

作者认为,在恶性肿瘤组织中,甲基化反应、胸腺嘧啶核苷合成和线粒体代谢反应提高(腺苷钴胺直接或间接参予这些过程),是活性B12在肿瘤组织中有较大吸收的原因。

因此,腺苷钴胺可能是一个有效的工具,将诊断性或治疗性物质运送到各种恶性病变组织中[13]。

Myashita K1使用维生素B12的三种形式对诊断有P388白血病的小鼠进行治疗,结果显示,使用甲钴胺和腺苷钴胺能够显著延长腹膜内植入癌细胞的小鼠的存活时间,而氰钴胺则是无效的。

作者认为他们的抗癌作用与其在代谢中的作用有关[14]。

Y oung M在培养的恶性和非恶性的细胞系中应用维生素B12,观察细胞的成长情况。

试验数据显示,应用的四种维生素B12形式中,腺苷钴胺选择性作用于快速增长的恶性细胞,使用高浓度的甲钴胺也是有效的,氰钴胺则对细胞系不显示毒性作用,羟钴胺要在很高浓度时才对某些细胞系的增长有极微弱的作用。

作者认为,该试验可以证明B12的细胞毒作用与其细胞水平的代谢作用有关,所以,B12(腺苷钴胺和甲钴胺)是一种潜在的抗癌因子[15]。

216　对动物生殖系统的作用服用2g・kg-1的(2-乙基已基)邻苯二甲酸(DEHP)可诱导老鼠严重的睾丸萎缩,同时使睾丸特殊乳酸脱氢酶(LD H-X)的活性,锌、镁及钾金属离子浓度降低,同服D EH P和腺苷钴胺可以阻止这些变化和睾丸重量的波动,而同服DEH P和甲钴胺不能阻止这些变化。

服用DEHP 同时会引起肝脏肥大,部分金属浓度和血清生化参数改变,但同服DEHP、甲钴胺或腺苷钴胺不能阻止肝脏的这些变化。