上市后药品再评价

PEM的操作流程
新药获准上市 资料分析，形成 PEM 报告 随访感兴趣的，如：孕妇、死亡原因 严重的、怀疑为ADR的病人 资料输入到计算机
DSRU决定是否监测 通知PPA 挑出此药的全部处方
绿卡返回到DSRU
邮寄绿卡给医生
用药的病人及处方医生的 详细资料被送到DSRU
PEM的优缺点
优点： ► 避免临床试验中的选 择性偏倚 ► 收集的信息较真实、 完整 ► 可探测潜伏期较长的 ADR ► 相对于前瞻性队列研 究费用较少 缺点： ► PEM研究的可信性取决 于医生的绿卡回收率 ， 绿卡回收率只有60%左 右 ► 治疗分配无系统性随机， 从而随机临床研究中的 资料处理的统计方法不 适用
最近，有将处方事件监测与医院集 中监测优点结合起来的综合性医院药物 监测 ，也即住院病人的药物不良反应事 件监测 ，具有独到之处，研究结果表明， 所开发的事件监测系统可定量分析住院 病人的药物不良反应的发生情况，随着 病人资料的积累，可用于研究住院病人 的药物安全性及其疗效。
记录联接
人的一生中，发生于个人的事件都有档案并 储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院 情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联 接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录 联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方 法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。
为何要对药品进行再评价？
上市前的临床研究的局限性
►FIVE TOO:
病例太少
1
试验设计太单纯
5
2
研究时间太短
用药对象条 件控制太严
4
3 试验对象年
龄范围太窄
药品的安全性评价贯穿于始终
开发研 研发前 究
研发产 早期临床试验 品线 ( I/II 期) (0 期)
关键临床 试验 (II/III 期)
影响自发呈报成功运作的因素
► 使用药物人数 ► 药物注册政策 ► 医务人员培训 ► 监测中心服务
处方事件监测（绿卡系统）
英国实行全民公费医疗，病人凭医生处 方去药房取药，药房把处方交给政府的”处 方计价局” (PPA)，由PPA向药房付款，同 时PPA根据药物安全小组（DSRU)的要求， 挑出有关的处方复印后交给DSRU储存，如 果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深 入调查时，就向开过该药处方的医生发出调 查（绿卡），询问病人用过该药后的情况。 红色报警卡（Red alert card）由DSRU发给 开业医生，如果发现严重的或威胁生命的可 疑ADR时，应立即填表。
系自然明了。
自发呈报的优缺点
优点： ► 监测范围广，参与人 员多 ► 不受时间、空间限制 ► 快速、有效、持续、 相对费用低 ► 是ADR的主要信息源 缺点： ► 自发呈报最大的缺陷是 漏报 ► 对C型不良反应不敏感 ► 报告的随意性易导致资 料偏差 ► 结果缺乏量的概念，无 法量化统计处理 ► 不能计算ADR的发生率
药品上市后研究常用的药物流行病学方法
研究方法
描述性研究
分析性研究
实验性研究
文献研究 （二次研究）
ADR监测 （主动，被动） 生态学研究 横断面研究
病例对照研究
队列研究
RCT 大型单纯性试验
定性 定量
用于产生假设
用于验证假设
药物经济学研究
► 药物经济学是以卫生经济学为基础而发展起
来的一门新型边缘学科。它是将经济学基本 原理、方法和分析技术运用于临床治疗过程， 并以药物流行病学的人群观念为指导，从全 社会角度开展研究，以最大限度地合理利用 现有医药卫生资源为目的的综合性应用科学。
生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素 注射液引致15人急性肾功能衰竭并有13人死 亡的严重药害事件，一时中外震惊 。
欣弗事件
► 2006年6、7月，青海、广西、浙江、黑龙江
和山东等省陆续有部分患者使用克林霉素磷 酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后，出现胸闷、 心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、过敏性休克、 肝肾功能损害等临床症状。
的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群
（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比 例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀
疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可
疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者 在统计学上有意义说明它们相关。
队列研究
队列研究是将样本分为两个组，一组为暴 露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的 患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事 件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾 性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前 瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。
蓝卡系统
澳大利亚药物评价委员会于1963年 成立，对药物的安全性和有效性进行评 价，1964年要求医生报告可疑的药物不 良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系 统”。
自发呈报系统
自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是
最常用的形式，至今仍是药品上市后监测
（PMS）最重要的方法之一。
自发呈报的基本作用
国外药品上市后再评价状况
► 日本----再评价、再审查、不良反应监测 ► 英国----黄卡系统、绿卡系统、记录联结
► 澳大利亚---蓝卡系统、记录应用系统
► 新西兰---重点药品监测（IMMP）项目
黄卡系统
英国1964年由药物安全委员会负 责成立药物不良反应登记处，印有统一 表格给医生，如发现可疑的药物不良反 应就填写呈报，此即“黄卡系统”。
自发呈报的评价要素
评价要素： ► 报告率：WHO标准，病例报告数量应不低于 300份/百万人口 ► 报告分布：来源于医疗机构医生、药剂师和药 品经营企业、药品生产企业及个人 ► 地域分布：范围越广，说明药品不良反应知识 普及性越高 ► 报告质量：真实性、完整性、规范性，来自医 生和药剂师的病例报告相对质量比较高 ► 报告有效性：罕见或严重不良反应比例越多， 对发现信号越有利
上市药品再评价的概念
► 根据医药学的最新学术水平，从药理学、
药学、临床医学、药物流行病学、药物经 济学及药物政策等主要方面，对已批准上 市的药品在广泛人群中的有效性（疗效）、 安全性（不良反应）、经济性（费用）等 进行系统的科学评价。 ► 药品上市后的再评价，是药品注册工作的 后续，是药品监督管理工作的重要内容。
► 用药指征不明确 ► 违反禁忌症 ► 疗程过长或过短 ► 给药途径不适宜 ► 合并用药不宜或过多
开展药品再评价有何重要作用？
► 有利于为药品监督管理部门的政策制定与
实施提供依据，提高药品监管科学水平。 ► 有利于指导和规范临床合理用药。 ► 有利于临床药学和药物流行病学的研究。 ► 有利于鼓励创新药品的研究与开发。 ► 有利于加强药品市场管理。
中药、天然药物1-7类，部分8类
应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验
中药、天然药物8类
大于100例临床试验
中药、天然药物9类
大于100例临床试验
欲发现1,2,3例ADR需观察病例数
需观察的病例数
ADR发生率
1例
1/100 1/1,000 1/2,000 1/10,000 300 3,000 6,000 30,000
队列研究
在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351 个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此 期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反 应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。 通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认 为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。
医院集中监测系统
医院集中监测是指在一定的时间（数月或数 年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所 发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨 ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的 集中监测，也可是专科性集中监测。
医院集中监测的优缺点
优点: 可计算ADR的发生率并探讨其危险因素 资料详尽，数据准确可靠 缺点： 数据代表性较差、缺乏连续性 费用较高，其应用受到一定限制
注册分类为:1-9类
（其中1~6类为新药，7类为改给药途径，8类为改剂型,9类为仿制 药）
新药临床试验
Ⅰ期临床试验(20-30例)
Ⅱ期临床试验(大于100例)
Ⅲ期临床试验(大于300例)
Ⅳ期临床试验(大于2000例)
新药临床试验
化学药品1、2类
应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验
上市药品再评价
反应停事件
► 20世纪60年代 ► 12000多例海豹畸形胎儿 ► 世界药品不良反应监测工作分水岭
近年来药物安全性重大事件
► 康泰克事件----（苯丙醇胺，PPA ► 拜斯停事件----（西立伐他汀） ► 龙胆泻肝丸----（关木通）
）
齐二药事件
► 2006年5月，中山医科大学附属第三医院发
谢 谢
PEM在药物不良反应法监测中的地位
在英国，PEM是上市后药物监测（PMS）的 一重大进展，是黄卡系统的有益补充，尤其 是在1988年后，通过一系列改进，使新药首 次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩 短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为 减少，在今后相当长一段时间内，PEM仍是 对新药最行之有效的监测方法之一。
药物应用的利益/风险评价
药品利益/风险评价方法： ► 描述性分析方法 ► 半定量方法 ► 定量方法 风险管理： ► 维持不变 ► 补充收集资料或发起临床及非临床研究 ► 修订产品说明书 ► 限制使用 ► 药品撤市
我国开展药品再评价工作的思考
► 加强我国药品上市后再评价工作的法制化建
设 ► 制定再审查、再评价标准 ► 制定和推行“药品上市后再评价质量管理规 范”
自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈
报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基 于这样一种假设：如果某药品确实会产生某 ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球 ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的
报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提
示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关
2例
480 4,800 9,600 48,000
3例
650 6,500 13,000 65,000
露出的冰山
► 大部分药理作用 ► A型不良反应,部分B型不良反应 ► 个体药代动力学指标
► 单纯适应症的药效
水下的冰山
► 人群使用 ► 人群疗效 ► 生命质量 ► 合并症,并发症 ► 药物经济学 ► 新适应症 ► 新ADR,尤其C型 ► 合并用药 ► 长期使用的效果及ADR.
产品注册
上市后安全性监测（四期临床）
批准上市
临床前研究包括：化合物筛选；处方、 工艺筛选；质量标准的确定；制剂稳定 性研究；药效学研究；毒理学研究
新药注册分类
化学药品
注册分类为:1-6类 （其中1~5类为新药，1和3类分别含6、4小类别，5类为改剂型但 不改变给药途径，6类为仿制药）
中药、天然药物
化学药品3、4类
只进行人体药代动力来自百度文库研究和100对随机对照临床试验
化学药品5类
口服固体制剂只进行生物等效性试验，一般只需18-24例 其他非口服制剂100对随机对照临床试验
化学药品6类
口服固体制剂只进行生物等效性试验，一般只需18-24例 需要工艺和标准控制药品质量的100对随机对照临床试验
新药临床试验
说明书的基本信息和信息来源
功能主治 用法用量 药理毒理 不良反应 禁忌 注意事项 药物相互作用 儿童用药 孕妇及哺乳期妇女 老年患者

II、III期临床试验 I、II、III期临床试验 非临床研究

上市后药品监测研究、 临床试验、文献研究 和再评价
临床不合理用药的严重性
从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳 给药方案、用药指南的制度等方面来看，对 药品进行上市后的再评价也是必不可少的。
记录联接的典型实例
（1）牛津记录联接研究 开始于1962年，参加的人群4万多人，从1974年起， 用于药物不良反应监测，通过分析，揭示许多药物 与疾病间的关系在统计学上有显著差异，以此形成 假说，为进一步研究提供重要依据。
病例对照研究
病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某 疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两 组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究