4房室模型

• 2．房室模型的动力学特征 • 在药物动力学里把N级速率过程简称为N级 动力学，k为N级速率常数。在房室模型的 理论中假设药物在各房室间的转运速率以 及药物从房室中消除的速率均符合一级反 应动力学，因此其动力学过程属于线性动 力学，故房室模型又称线性房室模型，只 适合于描述属于线性动力学药物的体内过 程。
第一节 房室模型及其基本原理
• 一. 房室模型(compartment model)及其动力学特征 • 1．房室模型的基本概念 • 为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常 常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随 时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度 出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体 视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干 个房室（compartment），把机体看成是由若干个 房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型 （compartment model）。
第四章 房室模型
• 药物动力学研究的主要目标就是揭示药物 在体内的动态变化规律性。药物在体内经 历吸收（absorption）、分布 （distribution）、代谢（metabolism） 和排泄（excretion）过程的处置（如图41所示），自始至终都处于动态变化之中， 且药物的体内处置过程较为复杂，受到体 内外诸多因素的影响。
其定义为：将原函数乘以 为拉氏算子） 其定义为：将原函数乘以e-st（s为拉氏算子）然后从 为拉氏算子 然后从0→∞积 积 分即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。 分即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。
• 1．常系数A的拉氏变换
• 2．指数函数e-st的拉氏变换
• 3．导数函数df(t)/dt的拉氏变换
• 按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间 的关系可用下式表示：
• 4．血药浓度曲线下面积（area under the curve, AUC） AUC表示血药浓度-时间曲线下面 积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常 被用于评价药物的吸收程度。AUC可用梯形面积 法按下式进行估算：
• 5．生物利用度（bioavailability，F） • 生物利用度是指药物经血管外给药后，药 物被吸收进入血液循环的速度和程度的一 种量度，它是评价药物吸收程度的重要指 标。生物利用度可以分为绝对生物利用度 和相对生物利用度，前者主要用于比较两 种给药途径的吸收差异，而后者主要用于 比较两种制剂的吸收差异，可分别用下式 表示：
图4-2房室模型 房室模型
图4-3 一房室和二房室模型示意图
• 一房室模型是指药物在体内迅速达到动态 平衡，即药物在全身各组织部位的转运速 率是相同或相似的，此时把整个机体视为 一个房室，称之为一房室模型。 • 二房室模型则是将机体分为两个房室，即 中央室（central compartment）和外周 室（peripheral compartment）。
• 6.清除率(clearance，Cl) 是指在单位时间内，从 体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h 或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率，它 是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。 • 清除率Cl与消除速率常数k和分布容积之间的关系 可用下式表示：
第二节 一房室模型
• 一房室模型是一种最简单的房室模型，它把整个 机体视为一个房室，药物进入体内后迅速分布于 体液和全身各组织，并在体内各组织之间迅速达 到动态平衡，药物在各组织之间的转运速率相同， 但达到动态平衡后各组织部位的药量不一定相等， 药物从体内按一级过程消除。静注给药后血药浓 度-时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征，即 血药浓度的半对数与时间呈直线关系。这是一房 室模型的重要的动力学特征。
• 4．和的拉氏变换
• 三. 房室模型的判别和选择 • 在进行药动学分析时应首先确定所研究的 药物属于几室模型，一般可先用半对数图 进行初步判断，但尚需计算机拟合后加以 进一步的判断。在用计算机进行药动学分 析时常用的判别标准有三个
• 一是残差平方和（Re）:
其中Ci为实测浓度 其中 为实测浓度, 为拟合浓度 为实测浓度
• 2．表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd) • 表观分布容积是指药物在体内达到动态平 衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一 个比例常数，其本身不代表真实的容积， 因此无直接的生理学意义，主要反映药物 在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg。
• 对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和 血药浓度C之间存在下列关系：
• 二. 拉普拉氏变换（Laplace transform）
在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程， 在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程，即线性 过程，数学模型给出线性微分方程 线性微分方程， 过程，数学模型给出线性微分方程，通常用拉普拉氏变换法 求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数 求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数 方程，再求出象函数F(s)，然后经逆变换求得原微分方程的 方程，再求出象函数 ， 其过程如下： 解。其过程如下：
药物的体内处置过程
• 为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常要 借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的 规律性，根据体内药量和时间的数据，建立一定 的数学模型 数学模型，求得相应的药动学参数 药动学参数，通过这些 数学模型 药动学参数 参数来描述药物体内过程的动态变化规律性 动态变化规律性。掌 动态变化规律性 握了这一规律性一方面可以帮助我们了解药物作 用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质 基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高 用药的安全性和合理性；另一方面对新药的开发 研究和评价也有一定的指导意义。
• 二是拟合度r2
• 其三是AIC（Akaike’s Information Criterion） 值： • AIC=NlnRe+2P • 式中N为实验数据的个数，P是所选模型参数的 N P 个数，Re为加权残差平方和，P和Re按下式计 算
• 四. 药动学参数的生理及临床意义 • 药动学参数(pharmacokinetic parameter)是反映药物在体内动态变化规 律性的一些常数，如吸收、转运和消除速 率常数、表观分布容积、消除半衰期等， 通过这些参数来反映药物在体内经时过程 的动力学特点及动态变化规律性。
• 1．药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax) • 药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度 最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需 的时间为药峰时间。
血管外给药的血药浓度-时间曲 图4-5 血管外给药的血药浓度 时间曲 线
制剂A、 和 后的药 时曲线。 后的药-时曲线 图4-6 制剂 、B和C后的药 时曲线。
• 一. 单剂量给药动力学 • （一）. 静注给药动力学 • 1．模型的建立及其动力学特征
一房室模型静注给药模型示意图
一房室模型静注给血药浓度-时间曲线
拉氏变换
逆拉氏变换
X=VC
• 2．药动学参数的估算
表观分布容积
消除半衰期
清除率
• (二). 静脉滴注给药的动力学
拉氏变换
逆拉氏变换
X=VC
• 3．消除速率常数(elimination rate constant, k)和消除半衰期（half life time, t1/2） K是药物从体内消除的一个速率常数， 而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需 的时间，两者都是反映药物从体内消除速 度的常数，且存在倒数的关系，由于后者 比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映 药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的 主要依ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ之一。
（三）静脉注射加静脉滴注给药的动力学
由前式可知CssV=k/k0，故负荷剂量可按下式计算
• （四）. 血管外途径给药动力学 • 1．模型的建立及其动力学特征
一房室模型血管外给药后的血药浓度-时间曲线
• 血管外给药的动力学特性： • （1）．血药浓度-时间曲线为一条双指数曲 线，这条双指数曲线可以看成是由两条具 有相同截距的直线相减而成C=Ie-kt-Ie-kat， 其中
• (2) 吸收速率常数
上述方程经线性回归即可从其斜率求得吸收速率常数ka和I2。
• （2）．在这条双指数曲线中因为ka>k，当 t充分大时e-kat先趋于零，即e-kat→0。 • （3）.血药浓度-时间曲线可分为三相即： 吸收分布相、平衡相和消除相。
• 2. 血管外给药的药动学参数估算 • (1) 消除速率常数 • 根据前述的血管外给药的动力学特性，其 药物动力学参数可采用残数法（method of residual）估算，当t充分大时e-kat先趋于 零即：e-kat→0，故当t充分大时：
药物以恒定速度静脉滴注给药后，达稳态前任一时间的血药 农度均小于Css,因此任一时间点的C值可用Css的某一分数 来表示，即达坪分数，以fss表示，则：
t =nt½
一房室模型静脉滴注给药血药浓度-时间曲线
动力学特性
• (1)．血药浓度随时间递增，当t→∞时， • e-kt→0，血药浓度达到稳态，稳态血药浓 度Css可按下式估算。
式中AUCiv和AUCext分别为静注给药和血管外给药后的血药 和 式中 分别为静注给药和血管外给药后的血药 曲线下面积， 分别为静注和血管外给药后的剂量。 曲线下面积， Div和Dext分别为静注和血管外给药后的剂量。
式中AUCT和AUCR 分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲 式中 线下面积， 分别为受试制剂和参比制剂的剂量。 线下面积， DT 和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。
药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、 药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系 数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。 数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆 蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。 蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。
静注给药后的血药浓度-时间曲线 图 4-4静注给药后的血药浓度 时间曲线 静注给药后的血药浓度 (A) 一室模型；（ ）二室模型 一室模型；（ ；（B）
• 按一房室模型和二房室模型处置的药物静 注给药后的血药浓度-时间曲线如图所示。 按一房室模型处置的药物静注给药后，其 血药浓度-时间曲线呈单指数函数的特征， 即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系； 按二房室模型处置的药物静注给药后，其 血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特 征，即半对数血药浓度-时间曲线呈 双指数 曲线，这是我们判别一室模型和二室模型 的重要的动力学特征。
• (2) 稳态水平高低取决于滴注速率，Css与k0正比 关系。 • (3) 达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消除 半衰期，而与滴注速率无关，当t=3.32t1/2时， C=0.9Css，当t=6.64t1/2时，C=0.99Css，即经 3.32t1/2即可达到坪水平的90%；经6.64t1/2即可 达到坪水平的99%。 • （4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定
我们可以根据体液的分布情况，由药物的分布容积 可以粗略地推测其在体内的大致分布情况
• 如一个药物的Vd为3~5升左右，那么这个药物可 能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双 香豆素、苯妥英钠和保泰松等；如一个药物的Vd 为10~20升左右，则说明这个药物主要分布于血 浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜， 因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等； 如一个药物的分布容积为40升，则这个药物可以 分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分 布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可 以达到100升以上，这一体积已远远地超过了体 液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组 织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大 量地分布于脂肪组织，而I131可以大量地浓集于甲 状腺，因而其分布容积也很大。由此可见我们可 以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。