4房室模型
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(三)静脉注射加静脉滴注给药的动力学
由前式可知CssV=k/k0,故负荷剂量可按下式计算
• (四). 血管外途径给药动力学 • 1.模型的建立及其动力学特征
一房室模型血管外给药后的血药浓度-时间曲线
• 血管外给药的动力学特性: • (1).血药浓度-时间曲线为一条双指数曲 线,这条双指数曲线可以看成是由两条具 有相同截距的直线相减而成C=Ie-kt-Ie-kat, 其中
第四章 房室模型
• 药物动力学研究的主要目标就是揭示药物 在体内的动态变化规律性。药物在体内经 历吸收(absorption)、分布 (distribution)、代谢(metabolism) 和排泄(excretion)过程的处置(如图41所示),自始至终都处于动态变化之中, 且药物的体内处置过程较为复杂,受到体 内外诸多因素的影响。
我们可以根据体液的分布情况,由药物的分布容积 可以粗略地推测其在体内的大致分布情况
• 如一个药物的Vd为3~5升左右,那么这个药物可 能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合,如双 香豆素、苯妥英钠和保泰松等;如一个药物的Vd 为10~20升左右,则说明这个药物主要分布于血 浆和细胞外液,这类药物往往不易通过细胞膜, 因此无法进入细胞内液,如溴化物和碘化物等; 如一个药物的分布容积为40升,则这个药物可以 分布于血浆和细胞内、外液,表明其在体内的分 布较广,如安替比林;有些药物的Vd非常大,可 以达到100升以上,这一体积已远远地超过了体 液的总容积,这类药物在体内往往有特异性的组 织分布,如硫喷妥钠具有较高的脂溶性,可以大 量地分布于脂肪组织,而I131可以大量地浓集于甲 状腺,因而其分布容积也很大。由此可见我们可 以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。
药物的体内处置过程
• 为了揭示药物在体内的动态变化规律性,常常要 借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的 规律性,根据体内药量和时间的数据,建立一定 的数学模型 数学模型,求得相应的药动学参数 药动学参数,通过这些 数学模型 药动学参数 参数来描述药物体内过程的动态变化规律性 动态变化规律性。掌 动态变化规律性 握了这一规律性一方面可以帮助我们了解药物作 用的规律性,阐明药物的作用和毒性产生的物质 基础,进而指导临床制定合理的给药方案,提高 用药的安全性和合理性;另一方面对新药的开发 研究和评价也有一定的指导意义。
• 3.消除速率常数(elimination rate constant, k)和消除半衰期(half life time, t1/2) K是药物从体内消除的一个速率常数, 而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需 的时间,两者都是反映药物从体内消除速 度的常数,且存在倒数的关系,由于后者 比前者更为直观,故临床上多用t1/2来反映 药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的 主要依据之一。
• 二是拟合度r2
• 其三是AIC(Akaike’s Information Criterion) 值: • AIC=NlnRe+2P • 式中N为实验数据的个数,P是所选模型参数的 N P 个数,Re为加权残差平方和,P和Re按下式计 算
• 四. 药动学参数的生理及临床意义 • 药动学参数(pharmacokinetic parameter)是反映药物在体内动态变化规 律性的一些常数,如吸收、转运和消除速 率常数、表观分布容积、消除半衰期等, 通过这些参数来反映药物在体内经时过程 的动力学特点及动态变化规律性。
• 1.药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax) • 药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度 最大值称为药峰浓度,达到药峰浓度所需 的时间为药峰时间。
血管外给药的血药浓度-时间曲 图4-5 血管外给药的血药浓度 时间曲 线
制剂A、 和 后的药 时曲线。 后的药-时曲线 图4-6 制剂 、B和C后的药 时曲线。
• 4.和的拉氏变换
• 三. 房室模型的判别和选择 • 在进行药动学分析时应首先确定所研究的 药物属于几室模型,一般可先用半对数图 进行初步判断,但尚需计算机拟合后加以 进一步的判断。在用计算机进行药动学分 析时常用的判别标准有三个
• 一是残差平方和(Re):
其中Ci为实测浓度 其中 为实测浓度, 为拟合浓度 为实测浓度
药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、 药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系 数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。 数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆 蛋白结合率高,则其组织分布较少,血药浓度高。 蛋白结合率高,则其组织分布较少,血药浓度高。
• 6.清除率(clearance,Cl) 是指在单位时间内,从 体内消除的药物的表观分布容积数,其单位为L/h 或L/h/kg,表示从血中清除药物的速率或效率,它 是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。 • 清除率Cl与消除速率常数k和分布容积之间的关系 可用下式表示:
第二节 一房室模型
• 一房室模型是一种最简单的房室模型,它把整个 机体视为一个房室,药物进入体内后迅速分布于 体液和全身各组织,并在体内各组织之间迅速达 到动态平衡,药物在各组织之间的转运速率相同, 但达到动态平衡后各组织部位的药量不一定相等, 药物从体内按一级过程消除。静注给药后血药浓 度-时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征,即 血药浓度的半对数与时间呈直线关系。这是一房 室模型的重要的动力学特征。
• 2.表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd) • 表观分布容积是指药物在体内达到动态平 衡时,体内药量与血药浓度相互关系的一 个比例常数,其本身不代表真实的容积, 因此无直接的生理学意义,主要反映药物 在体内分布广窄的程度,其单位为L或L/kg。
• 对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和 血药浓度C之间存在下列关系:
• 按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间 的关系可用下式表示:
• 4.血药浓度曲线下面积(area under the curve, AUC) AUC表示血药浓度-时间曲线下面 积,它是评价药物吸收程度的一个重要指标,常 被用于评价药物的吸收程度。AUC可用梯形面积 法按下式进行估算:
• 5.生物利用度(bioavailability,F) • 生物利用度是指药物经血管外给药后,药 物被吸收进入血液循环的速度和程度的一 种量度,它是评价药物吸收程度的重要指 标。生物利用度可以分为绝对生物利用度 和相对生物利用度,前者主要用于比较两 种给药途径的吸收差异,而后者主要用于 比较两种制剂的吸收差异,可分别用下式 表示:
静注给药后的血药浓度-时间曲线 图 4-4静注给药后的血药浓度 时间曲线 静注给药后的血药浓度 (A) 一室模型;( )二室模型 一室模型;( ;(B)
• 按一房室模型和二房室模型处置的药物静 注给药后的血药浓度-时间曲线如图所示。 按一房室模型处置的药物静注给药后,其 血药浓度-时间曲线呈单指数函数的特征, 即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系; 按二房室模型处置的药物静注给药后,其 血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特 征,即半对数血药浓度-时间曲线呈 双指数 曲线,这是我们判别一室模型和二室模型 的重要的动力学特征。
其定义为:将原函数乘以 为拉氏算子) 其定义为:将原函数乘以e-st(s为拉氏算子)然后从 为拉氏算子 然后从0→∞积 积 分即得象函数,象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。 分即得象函数,象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。
• 1.常系数A的拉氏变换
• 2.指数函数e-st的拉氏变换
• 3.导数函数df(t)/dt的拉氏变换
药物以恒定速度静脉滴注给药后,达稳态前任一时间的血药 农度均小于Css,因此任一时间点的C值可用Css的某一分数 来表示,即达坪分数,以fss表示,则:
t =nt½
一房室模型静脉滴注给药血药浓度-时间曲线
动力学特性
• (1).血药浓度随时间递增,当t→∞时, • e-kt→0,血药浓度达到稳态,稳态血药浓 度Css可按下式估算。
• (2) 稳态水平高低取决于滴注速率,Css与k0正比 关系。 • (3) 达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消除 半衰期,而与滴注速率无关,当t=3.32t1/2时, C=0.9Css,当t=6.64t1/2时,C=0.99Css,即经 3.32t1/2即可达到坪水平的90%;经6.64t1/2即可 达到坪水平的99%。 • (4)期望稳态水平确定后,滴注速率即可确定
• 2.房室模型的动力学特征 • 在药物动力学里把N级速率过程简称为N级 动力学,k为N级速率常数。在房室模型的 理论中假设药物在各房室间的转运速率以 及药物从房室中消除的速率均符合一级反 应动力学,因此其动力学过程属于线性动 力学,故房室模型又称线性房室模型,只 适合于描述属于线性动力学药物的体内过 程。
• (2) 吸收速率常数
上述方程经线性回归即可从其斜率求得吸收速率常数ka和I2。
• 二. 拉普拉氏变换(Laplace transform)
在药物动力学的研究中,速度过程多数是一级过程, 在药物动力学的研究中,速度过程多数是一级过程,即线性 过程,数学模型给出线性微分方程 线性微分方程, 过程,数学模型给出线性微分方程,通常用拉普拉氏变换法 求解,拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数 求解,拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数 方程,再求出象函数F(s),然后经逆变换求得原微分方程的 方程,再求出象函数 , 其过程如下: 解。其过程如下:
图4-2房室模型 房室模型
图4-3 一房室和二房室模型示意图
• 一房室模型是指药物在体内迅速达到动态 平衡,即药物在全身各组织部位的转运速 率是相同或相似的,此时把整个机体视为 一个房室,称之为一房室模型。 • 二房室模型则是将机体分为两个房室,即 中央室(central compartment)和外周 室(peripheral compartment)。
• 一. 单剂量给药动力学 • (一). 静注给药动力学 • 1.模型的建立及其动力学特征
一房室模型静注给药模型示意图
一房室模型静注给血药浓度-时间曲线
拉氏变换
逆拉氏变换
X=VC
• 2.药动学参数的估算
表观分布容积
消除半衰期
清除率
• (二). 静脉滴注给药的动力学
拉氏变换
逆拉氏变换
X=VC
第一节 房室模型及其基本原理
• 一. 房室模型(compartment model)及其动力学特征 • 1.房室模型的基本概念 • 为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性,常 常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随 时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度 出发,建立一个数学模型来模拟机体,它将整个机体 视为一个系统,并将该系统按动力学特性划分为若干 个房室(compartment),把机体看成是由若干个 房室组成的一个完整的系统,称之为房室模型 (compartment model)。
式中AUCiv和AUCext分别为静注给药和血管外给药后的血药 和 式中 分别为静注给药和血管外给药后的血药 曲线下面积, 分别为静注和血管外给药后的剂量。 曲线下面积, Div和Dext分别为静注和血管外给药后的剂量。
式中AUCT和AUCR 分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲 式中 线下面积, 分别为受试制剂和参比制剂的剂量。 线下面积, DT 和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。
• (2).在这条双指数曲线中因为ka>k,当 t充分大时e-kat先趋于零,即e-kat→0。 • (3).血药浓度-时间曲线可分为三相即: 吸收分布相、平衡相和消除相。
• 2. 血管外给药的药动学参数估算 • (1) 消除速率常数 • 根据前述的血管外给药的动力学特性,其 药物动力学参数可采用残数法(method of residual)估算,当t充分大时e-kat先趋于 零即:e-kat→0,故当t充分大时: