替加环素的药学特点

泰阁(替加环素) 药代动力学特性
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Cmax 随剂量呈线性增加
Tigecycline Cmax
4
Cmax (ug/mL)
3 2 1 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Dose (mg) Fasted Fed
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.
信号和警示 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ 2011年WHO世界卫生日主题： 抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用 我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染 的“第二个新时代”
替加环素如何帮助应对当前耐药挑战， 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？
泰阁的化学结构
18-50 M F 18-50
65-75 M F 65-75
M 75> F 75>
1. Tigecycline Prescribing Information (January 2011). 18
替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其 PK/PD的评价参数为AUC/MIC， T>MIC 药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临 床疗效较好。
尿
胆汁/粪便
59
1、产品说明书。
替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少
药物
地高辛
潜在的相互作用
• 地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此， 替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量 • 替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间 比(INR)的影响 • 华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响 • 替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时 间或其他合适的抗凝试验 • 预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚 型代谢酶代谢的药物的代谢过程 • 预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会 影响替加环素的清除率
1、产品说明书. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合
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环素类抗生素大5倍)
01
Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖体蛋白
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
抵御耐药机制: 外排泵
替加环素( )的长链 可能帮助阻止其与外 排蛋白（ ）相结合， 这种外排蛋白是用来 在细胞外运输抗生素 的比如四环素（ ）
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
a. 手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 1、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
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AUC随剂量呈线性增加
Tigecycline AUC
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AUC (ug.h/mL)
15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Dose (mg) Fasted Fed
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.
• 抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药 作用降低
华法令
细胞色素P450
口服避孕药
1、产品说明书。
特殊人群代谢：肝功能障碍
• Child Pugh A 患者代谢无变化
– 无需调整给药剂量
• Child Pugh B患者:
– – – – – – – – 系统清除率减少 25% 半衰期延长 23% 平均AUC增加 50%
• 治疗18岁(含)以上由敏感菌株 引起的成人复杂性皮肤和皮 肤软组织感染(cSSSI) • 社区获得性细菌性肺炎 • 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引 起的成人复杂腹腔感染(cIAI)
仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染，一旦获知培养及药敏结果， 应该具之调整抗菌药物治疗。
1、产品说明书。
简介 22
替加环素的药学特点
1
1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱
恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，
1941年青霉素药物上市，标志着人类进入
抗生素时代
抗生素上市以来的耐药： 在全球范围内， △1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐药 耐药已成为导致患者发病 △1960’- 70’ G- 铜绿假单胞菌耐药 及死亡的重要原因 △1970’末-今天 G+ GMRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 多重耐药G- 杆菌 AMPC -杆菌 金属酶 耐碳青酶烯类部分G其他 MDR-TB
G+菌
耐药G-菌
耐药G+菌
非典型菌
铜绿
三代头孢菌素
替加环素
糖肽类 碳青霉烯类 喹诺酮类
广谱覆盖
空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌 活性各有不同 替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药
1、产品说明书。 2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版
01
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替加环素批准的适应症
替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便
• 代谢
– 替加环素在体内并不经过广泛的代谢， 只有微量的药物形成代谢物 – 替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性 • 排泄 – 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪 便排泄消除，33%经尿液排泄
– 替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾 脏排泄为其次要途径
其他
8 33
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泰阁(替加环素) 药代动力学特性—分布
替加环素广泛的分布于身体各组织
• 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，其分布 超过血浆容积 • 根据临床研究观察(0.1至1.0 μ g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白 结合率约为71%至89%
组织/组织液 胆囊a 结肠a 皮肤水疱液b 肺泡上皮细胞b 上皮细胞衬液b 肺组织a 滑膜液a 骨a 穿透率 组织vs.血清 38倍 2.3倍 比血清低26％ 78倍 比血清高32% 8.6倍 0.58倍 0.35倍 AUC24比值 部位/组织 23/14 2.6/1.8 — — — 2.0/2.0 0.3/0.3 0.4/0.3 AUC0-12比值 组织/血清 — — 1.6/2.18 134/1.73 2.28/1.73 — — —
泰阁(替加环素) 抗菌作用
• 替加环素通过与 核糖体30S 亚单位 结合、阻止氨酰 化tRNA分子进入 核糖体A 位而抑制 细菌蛋白质合成
1、产品说明书。
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突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药
替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
外排泵
核糖体保护机制
• 结合位点独特 • 具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四
无需调整给药剂量
系统清除率减少 55% 半衰期延长 43% 平均的AUC增加 105%
• Child Pugh C患者:
负荷剂量不变，维持剂量减半至25mg
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Tigecycline Prescribing Information (January 2011).
特殊人群代谢：肾功能障碍
• 药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1
The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( )
• 肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量1
Tigecycline 100 mg
1
Tigecycline 100 mg
1
Conc (ug/mL)
Conc (ug/mL)
0.1
0.1
0.01 0 12 24 36
0.01 0 12 24 36 48
Time (hours)
Time (hours)
Healthy Pre-Dialysis Impaired Post-Dialysis
• 分子式：C29H39N5O8
(minocycline)
米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺 环素的D环第百度文库位形成替加环素
替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物
增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制
Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480. 6
已获FDA批准适应症
• 泰阁(替加环素)国内所申请 的适应症为成人复杂性腹腔 内感染 ：
• 本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细 菌的敏感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆 菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、 肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌 株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西 林耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟 杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链 球菌等所致者
用法用量
替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5~14天
人群 一般成人剂量 用法用量 • 静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，q12h 50mg • 静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约30~60min • 轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级A和B级)患者无需调整剂量 • 根据重度肝功能损害患者(Child Pugh分级C级)的药代动力学特征，替 加环素的剂量应调整为100mg，然后q12h 25mg。重度肝功能损害患 者(Child Pugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应 无需对替加环素进行剂量调整
对大肠埃希菌的PAE可持续 4.9h
对肺炎链球菌PAE为8.9h
1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.
替加环素每日给药两次，使用方便
替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便
药理学研究 参数 100mg
血药峰浓度 Cmax (mg/L) 30分钟滴注 60分钟滴注 血药谷浓度 Cmin (mg/L) 总体清除率 (L/h) 半衰期 T1/2 (h) AUC0-24h(mg/L.h) AUC0-∞(mg/L.h) 未结合部分(%) 1.45±0.32 0.90±0.27 NA 21.8±8.9 27.1±14.3 NA 5.19±1.86 13-29 0.87±0.23 0.63±0.10 0.13±0.08 23.8±7.8 42.4±35.3 4.70±1.70 NA 13-20 0.80±0.46 0.49±0.28 0.16±0.09 19.9±8.1 NA 5.85±2.48 NA NA
有效性研究 50mg 50mg
NA未知 1、产品说明书。 2、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.
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02
替加环素具有超广的抗菌谱
厌氧菌/
G-菌
β-内酰胺/β-内酰胺酶 抑制剂（除三代头孢菌素
、碳青霉烯类）
总体敏感率(%)
替加环素
亚胺培南
左氧氟沙星
25 1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.
肝功能不全的患者
肾功能损害或接受血 液透析患者
本品在18岁以上患者中 无需根据年龄、性别或种族调整剂量
1、产品说明书。
简介 23
体外数据
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CARES研究结果显示： 泰阁®(替加环素)对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性
泰阁®(替加环素)对于IAI常见致病菌总体敏感率较高，高达86.6%
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