马来酸桂派齐特简介及市场分析

/s/blog_6820416d01014gkm.html
马来酸桂哌齐特注射液简介及市场分析
【药品名称】
通用名称：马来酸桂哌齐特注射液
英文名称：Cinepazide Maleate Injection
汉语拼音：Malaisuan Guipaiqite Zhusheye
本品主要成份为马来酸桂哌齐特，其化学名为：(E)-1-(4-((3',4',5'-三甲氧基肉桂酰基))-1-哌嗪)乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐。

其结构式为：
分子式：C22H31N3O5·C4H4O4
分子量：533.58
【剂型】小容量注射剂
【适应症】
1、脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血后遗症和脑外伤后遗症。

2、心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。

3、外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。

【用法用量】
一次4支(2ml)或1支(10ml)，溶于500ml 10%的葡萄糖或生理盐水中，静脉滴注，速度为100ml/h，一日1次。

【规格】2ml：80mg；10ml：320mg。

【贮藏】遮光、密闭保存。

【有效期】24个月
【注册分类】马来酸桂哌齐特注射液：化学药品6类
马来酸桂哌齐特：化学药品6类备注：本品为注册分类6＋6品种，申报时直接报生产，无需做临床研究，大约18个月左右可获得制剂和原料药的生产批件和批准文号。

【知识产权】无中国专利，亦无药品行政保护，仅有马来酸桂哌齐特合成工艺方面的2
篇中国专利(CN200410009826，CN200610103455)。

马来酸桂哌齐特注射液和马来酸桂哌齐特的新药保护期已于2008年4月8日终止。

【医保与国家基本药物】
2009年11月已进入国家医保目录。

【药理作用】
本品为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。

本品能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。

本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。

本品还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。

本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。

【药代动力学】
本品吸收迅速，正常人口服200mg后约30～45分钟可达最大血药浓度3.6～
8.3mg/ml；入静脉、肌肉注射和口服后的血浆药物半衰期分别为30、60和75分钟，尿药半衰期在100～120分钟之间。

动物研究结果表明，本品口服后在体内分布广泛，其中以肾、肝、甲状腺、肾上腺等含量较高；另外，对哺乳和怀孕的大鼠研究发现，该药在乳汁中有明显的分泌，且其浓度较血中为高，同时亦有少量药物可透过胎盘。

本品主要以原型从尿中排出，正常人口服200或400mg，在24小时后尿药排泄率约为口服剂量的50%～70%。

此外，本品在体内可转化为不同程度的去甲基代谢物。

【不良反应】
1、血液：①粒性白细胞减少：偶尔发生粒性白细胞减少，如有发烧、头痛、无力等症状出现时，应立即停止用药，并进行血液检查。

②有时会发生白细胞减少，偶尔发生血小板减少时，应仔细观察症状并立即停药。

2、消化系统：有时有腹泻、腹痛、便秘、胃痛、胃胀等肠胃道功能紊乱等副作用。

3、神经系统：有时会头痛、头晕、失眠、神经衰弱等症状，偶尔有瞌睡症状。

4、皮肤：有时会出现皮疹、发痒、发疹症状。

5、肝：有时会出现肝酶值升高，如AST、ALT、BUN，偶有AL-P升高。

【禁忌】
1、脑内出血后止血不完全者(止血困难的人)。

2、白血球减少者。

服用本品造成白血球减少史的患者及对本品过敏的患者禁用。

【注意事项】
1、服本药过程中要定期进行血液学检查。

2、服本药期间，考虑临床效果及副作用的程度再慎重决定，给药1～2周后，若未见效果可停止服用。

3、有白血球减少症状病史的人禁用。

4、由于存在引发颗粒性白血球缺乏症的可能，建议使用过程中注意观察是否有炎症、发热、溃疡和其它可能由于治疗引发的症状。

一旦此类症状发生应停止用药。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
根据动物致畸试验结果，本品对孕妇及有可能怀孕的妇女有致畸可能性，孕妇慎用。

本品在乳汁中有明显的分泌，且浓度较血中高，故哺乳期妇女慎用。

【儿童用药】
尚无儿童安全性的资料，不推荐儿童使用。

【老年人用药】
应适当减低用药剂量。

【药物相互作用】
目前尚无资料。

【临床研究】
1、邓智建等《桂哌齐特治疗脑梗死64例》
目的：观察桂哌齐特对脑梗死的治疗效果。

方法：128例脑梗死病人，随机分为治疗组和对照组，治疗组用桂哌齐特注射液160mg，静滴，qd；对照组用血塞通注射液500 mg，静滴，qd；疗程28d，观察疗效。

结果：治疗前后神经功能缺损评分结果显示：两组
均有降低，但治疗组降低更明显，与对照组比较有统计学差异(P＜0.01)；治疗组和对照组总有效率分别为87.5%，70.3%，治疗组明显高于对照组(P＜0.01)；治疗前后两组血液流变学各项指标均有改善，治疗组改善更明显(P＜0.01)。

结论：桂哌齐特治疗脑梗死疗效显著，无明显不良反应。

2、杨跃杰等《桂哌齐特注射液治疗急性脑梗死66例》
目的：观察桂哌齐特注射液治疗急性脑梗死的疗效。

方法：急性脑梗死129例，分为桂哌齐特组及对照组。

桂哌齐特组66例，给予桂哌齐特320mg加入氯化钠注射液500mL，iv，gtt，qd×21d；对照组63例，给予复方丹参注射液30mL加入氯化钠注射液500mL中，iv，gtt，qd×21d。

治疗前、治疗后对2组病人进行神经功能缺损程度评分，并进行疗效比较。

结果：桂哌齐特组总有效率91%，对照组81%；与对照组疗效比较经Ridit 分析，差异有非常显著意义(P＜0.01)。

结论：桂哌齐特注射液治疗急性脑梗死安全有效，且疗效优于复方丹参。

3、刘宇清《马来酸桂哌齐特治疗颅脑损伤术后患者的临床观察》
目的：研究马来酸桂哌齐特对中、重型颅脑损伤术后病人的疗效。

方法：中、重型颅脑损伤术后病人50例，随机分为马来酸桂哌齐特治疗组和对照组，各25例。

治疗14d后观察GSC评分变化及脑血管痉挛(CVS)发生率。

结果：治疗14d后两组GSC评分均显著改善(P＜0.05)，马来酸桂哌齐特治疗组GSC评分改善较对照组更显著(P＜0.05)，且CVS发生率显著低于对照组(P＜0.05)。

结论：马来酸桂哌齐特能有效缓解脑血管痉挛，改善中、重型颅脑损伤术后病人的意识情况。

4、张海涛等《克林澳治疗缺血性脑卒中疗效观察》
目的：评价克林澳(马来酸桂哌齐特注射液)治疗缺血性脑卒中的临床疗效。

方法：治疗组予克林澳、对照组予血塞通治疗，两组其它治则同。

采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)及Barthel指数(BI)进行病情评估。

结果：治疗组治疗前后NIHSS评分分别为7.00±4.19及3.86±2.95，对照组分别为6.49±3.32及5.69±4.09。

治疗组治疗前后及两组间治疗后比较均有统计学意义。

治疗组治疗前后BI评分分别为60.86±26.42及77.86 ±20.37，对照组分别为61.29±33.09及62.29±34.75。

治疗组治疗前后及治疗后两组间差异均有统计学意义。

治疗组平均日住院费用431.17±143.93元，对照组平均日住院费用499.04±175.98元。

结论：克林澳治疗缺血性脑卒中具有良好的有效性、安全性及经济性。

5、杨波等《应用马来酸桂哌齐特治疗高血压脑出血术后130例疗效分析》
目的：观察马来酸桂哌齐特(商品名克林澳)注射液治疗高血压脑出血术后病人的疗效。

方法：于术后第三天应用克林澳320mg每日1次，连续应用14d后观察其总体及神经性症状改善情况。

结果病人的总体改善率及神经性症状改善率分别为85.3、76.9。

结论马来酸桂哌齐特注射液作为一种新型的腺苷增效剂，对于高血压脑出血术后恢复期病人的临床症状和神经功能障碍方面，有明显改善。

6、熊为民等《克林澳早期治疗中重型颅脑损伤的临床观察》
目的：探讨早期应用克林澳对急性中型颅脑损伤患者的治疗作用。

方法：将76
例急性颅脑损伤患者随机分为治疗组和对照组。

每组38例。

患者药物治疗均在颅脑损伤后6小时内，对照组给予常规治疗。

治疗组在对照组的基础上加用克林澳静脉滴注
160mg/d。

连续14天为1个疗程。

把意识觉醒时间、GCS评分、TCD以及GOS评分作为观察指标。

结果：两组对比，治疗组意识觉醒时间，不同时期GCS评分。

经TCD显示缓解脑血管痉挛效果以及预后GOS评分均优于对照组，差异有统计学意义，无明显不良反应。

结论：早期应用克林澳治疗急性中重型颅脑损伤。

疗效可靠，可降低致残率。

7、尹恺等《克林澳治疗不稳定型心绞痛的临床研究》
目的：评价克林澳对不稳定型心绞痛的临床疗效。

方法56例不稳定型心绞痛随机分为治疗组和对照组。

治疗组静脉滴注克林澳240mg，对照组静脉滴注硝酸甘油10mg，连用l0天。

观察治疗前后心绞痛症状、心电图、心肌耗氧量改变。

结果：克林澳组心绞痛发作次数减少，症状减轻，心肌耗氧量显著下降，心电图改善。

结论：与硝酸甘油相比，克林澳能更有效控制不稳定型心绞痛。

8、施晓芸等《马来酸桂哌齐特治疗老年人椎－基底动脉供血不足的疗效观察》
目的：观察马来酸桂哌齐特对老年人椎－基底动脉供血不足的疗效及对血液流变学的影响。

方法：采用随机、对照方法将患者分为治疗组38倒，马来酸桂哌齐特注射液治疗；对照组32倒，用丹参粉剂治疗。

结果治疗组总有效率为92%，高于对照组63%(P ＜0.01)。

治疗组用药后全血粘度高切、低切、血浆粘度、红细胞比容、红细胞聚集指数均用药前下降。

结论马来酸桂哌齐特可有效改善老年人椎－基底动脉供血不足的症状夏体征，且到作用少。

9、李青等《马来酸桂哌齐特治疗自发性蛛网膜下腔出血的疗效观察》
目的：探讨马来酸桂哌齐特治疗自发性蛛网膜下腔出血(SAH)的疗效。

方法：67
例自发性蛛网膜下腔出血患者随机分为对照组(33例)；给予止血、脱水、激素及抗生素等治疗，治疗组(34例)；除常规治疗外。

另加用马来酸桂哌齐特320mg加入到5%葡萄糖液250mL中静脉滴注。

每日1次，疗程均为14d。

观察惠者GCS、生命体征、意识情况、精神状态、神经功能缺损恢复情况。

结果：马来酸桂哌齐特使自发性蛛网膜下腔出血患者意识清醒、生命体征尽快平稳。

神经功能恢复较好较快。

结论：马来酸桂哌齐特具有较好的防止血管痉挛、保护脑组织，减轻脑水肿的作用，值得在临床推广应用。

10、陈益友等《马来酸桂哌齐特治疗脑卒中后抑郁的疗效研究》
脑卒中后抑郁是脑卒中的常见并发状态。

作者近2年来用马来酸桂哌齐特注射液(商品名克林澳)治疗脑卒中后抑郁47例取得了良好效果。

对2004年10月至2006年5月本科住院396例脑卒中患者均进行了抑郁评定。

最终入组者共94例，其中男54例，女40例；年龄42～74岁，平均(54±7.8)岁；病程为脑卒中后1～2周18例、2～4周53例、＞4周23例。

按照年龄、性别、神经功能缺损评分及HAMD评分情况进行配对，随机分为治疗组(马来酸桂哌齐特治疗)和对照组(心理治疗)，每组各47例。

治疗组及对照组治疗前神经功能缺损评分分别为(23.42±2.03)、
(23.15±2.26)，HAMD评分分别为(37.06±4.94)、(37.44±5.02)；两组之间无显著差异。

结果：治疗组47例中治疗1个疗程者10例、2个疗程者31例、3个疗程者6例。

整个治疗过程中2例女性患者周围血象白细胞轻度降低，未特殊处理，6周后恢复正常。

其余病例未见不适反应。

全部病例均满6周后进行HAMD抑郁评分和神经功能缺损评分。

其中在院内进行者治疗组38例、对照组34例；由医师上门随访进行评定，治疗组9例，对照组11例。

对照组2例失去联系。

评定结果见表1、2。

结果显示，在治疗前、后HAMD抑郁评分和神经功能缺损评分均表明疗效显著；而2组问相比较，则前者疗效明显优于后者。

提示马来酸桂哌齐特既能明显改善卒中后抑郁状态，同时又能缓解神经功能缺损，两者相辅改善患者预后，提高其生活质量。

【市场分析】
根据WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的28.8%。

预计到2008年，该比例将上升至36%，治疗心脑血管的药物需求也将随着发病率上升而旺盛。

目前，心脑血管类药物的销售额占药物销售总额的百分比已经由上世纪80年代的15%上升到目前的20%左右，心血管系统用药已成为 2006年以后医药市场的“重磅炸弹”级药物。

2007年全国样本医院共使用191只心血管类药品，前10只药占心血管药物总金额的38.7%，前20只占58.03%，前30只占72.19%，前50只占86.90%。

由此可见，领先品种具有很强的垄断性。

马来酸桂哌齐特独特的药理特征表现为对腺苷及cAMP的增效的生物学作用，多项动物实验及临床研究证实，本品具有腺苷增效及弱钙离子拮抗的双重机制。

抑制脱氨酶使之具有脱氨酶抑制剂作用、抑制组织对腺苷的重摄取使之具有腺苷转运抑制剂作用，同时抑制cAMP磷酸二酯酶。

本品通过腺苷起到“神经调质”与“自稳态调节”，在脑缺血时起到降低神经细胞代谢、调节神经抵制的作用，从而，提高神经元在缺血缺氧环境下的存活能力，保护神经元，改善脑组织营养代谢的作用，为缺血性脑血管疾病的治疗赢得时间。

另外，本品具有明确的扩张血管(尤其对病变区的血管扩张作用最强)、改善血液循环，通过腺苷增效所产生的循环调节功能及对二氧化碳排出的促进作用，避免了一般脑血管扩张剂所产生的“脑内盗血综合症”现象，阻断缺血再灌注损伤发生的病理环节；本品在充分发挥药理作用的同时并不影响血压及脉搏，使之具有适应症广泛、疗效明确、应用安全的特点，为临床医生疾患者提供全新的选择。

马来酸桂哌齐特注射液经北京天坛医院、北京友谊医院、北京宜武医院)的多中心验证观察，确认了本品在治疗效果、安全性等方面与国外同类产品吻合一致，未见明显不良反应。

马来酸桂哌齐特注射液已进入国内多家医院，其确切的疗效、良好的安全性以及适宜的价格获得广大临床医师及药师的广泛认可，已成为神经内、外科的临床一线用药。

本品于1974年在法国首次上市，目前由法国赛诺菲安万特公司(Sanofi-Aventi)生产和销售。

除法国外，本品已在瑞士、瑞典、意大利、日本、韩国、巴西、阿根廷、中国、和中国香港上市。

2002年4月9日国家食品药品监督管理局批准北京四环制药有限公司独家申报的马来酸桂哌齐特注射液(2ml)和马来酸桂哌齐特，北京四环制药有限公司于2004
年7月30日通过马来酸桂哌齐特的药品GMP认证，并于2004年8月生产和销售马来酸桂哌齐特注射液(2ml)，2006年7月6日北京四环制药有限公司的马来酸桂哌齐特注射液(10ml)获得国家局批准。

马来酸桂哌齐特注射液(2ml)，商品名：克林澳，最高零售价为58元/支，出厂价为15元/支。

马来酸桂哌齐特注射液(10ml)，商标名：安捷利，最高零售价为168元/支，出厂价为50元/支。

以上两个规格，北京四环制药有限公司2008年的总销售量为4000
多万支。

马来酸桂哌齐特注射液已被26个省(直辖市或自治区)列入《基本医疗保险和工伤药品目录》。

根据《医药经济报》(2008年4月21日第10版)的市场分析。

桂哌齐特：推算全国医院购入金额约为6.8亿元。

2003年到2007年的复合增长率为90.56%。

该产品为北京四环制药独家品种，临床使用金额上升很快，具有极强的垄断性。

海南四环医药有限公司(北京四环制药有限公司的控股公司)自2006年6月已委托国内其他企业申报马来酸桂哌齐特葡萄糖注射液、马来酸桂哌齐特氯化钠注射液和注射用马来酸桂哌齐特，目前这些品种没有被批准。

马来酸桂哌齐特原料药的合成工艺和马来酸桂哌齐特注射液的制剂工艺难度很
大，加之有马来酸桂哌齐特的中国专利，因此该项目国内的研究单位很少，并且基本上处于立项阶段。

由于本公司在药物合成和制剂工艺研究方面具有较强的研发实力，目前该项目的研究工作已完成。

预计工业化生产，马来酸桂哌齐特原材料的成本大约为：5000元/Kg。

马来酸桂哌齐特注射液(2ml)原辅料的成本大约为：0.45元/支，马来酸桂哌齐特注射液(10ml)原辅料的成本大约为：1.80元/支。

总之，本品已在国内外上市多年，疗效确切，安全性高，能够治疗脑血管疾病、心血管疾病和外周血管疾病，医院用药科室多，用药量大。

其次，国内外没有其他已上市药品同时具有以上3个适应症，因此，本品的市场竞争优势明显。

加之本品的利润高，市场容量大，因此，进行马来酸桂哌齐特注射液和马来酸桂哌齐特的生产和销售将成为制药企业强有力的利润增长点。