15. 药物制剂技术.第十五章 栓剂

水溶性基质
(1)甘油明胶(gelatin glycerin) 系将明胶、甘油、水（ 70:20:10 ）按一定 的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放 冷后经凝固而制得。
本品多用于阴道栓剂基质。具有较好的弹 性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化 并缓慢溶于分泌液中缓慢释药等特点。
水溶性基质
第十五章 栓剂
概述 栓剂的处方组成 栓剂的制备及处方举例 栓剂的治疗作用及临床应用 栓剂的质量评价

包装与储存
一、 概 述
栓剂（suppository）：系指药物与适宜基质 制成具有一定形状供人体腔道给药的固体状外用制 剂。

•
分类：
按形状分：圆锥形、鱼雷形、球形、鸭嘴形等
2. 合成乳化剂
（1）阴离子型表面活性剂（常用于外用乳剂）
• • O/W型：硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙
（2）非离子型表面活性剂

W/O型：聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、Span（20， 40，60，80） O/W型：单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、Tween （20，40，60，80）、Myrij（45，49，52）、Brij （30，35）、Poloxamer 188/Pluronic F68
（三）添加剂
1、硬化剂 目的：避免栓剂在储藏或使用过程中软化 如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。 2、增稠剂
机械搅拌不良好或生理需求
如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝
等。
（三）添加剂
3、乳化剂 当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相， 特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。

1. 天然乳化剂 2. 表面活性剂类乳化剂
同时要注意脂肪的水解和栓剂中色移的现
象。
（三）添加剂
6、抗氧剂
含有易被氧化药物的栓剂应加入抗氧剂，如 叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没 食子酸酯类等，延缓主药的氧化速率。 7、防腐剂
当栓剂中含有植物浸膏或水性溶液是，应加 防腐剂，如对羟基苯甲酸酯类。
8.栓剂的脱模剂 ①脂肪性基质的栓剂：常用软肥皂、甘油与 95%乙醇(1:1:5)混合所得 ②水溶性或亲水性基质的栓剂：则用油性为 润滑剂，如液状石蜡或植物油等。 有的基质不沾模，如可可豆脂或聚乙二醇类 ，可不用润滑剂
栓剂给药的特点
缺点： ①使用不如口服方便； ②栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高； ③生产效率低。
栓剂的质量要求
一般质量要求：
①药物与基质应混合均匀，外形光滑整洁；
②塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶 解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局 部或全身性作用； ③应有适宜的硬度等； ④储存温度在30℃以下，防止受热、受潮而 变形、发霉、变质等。
(1)甘油明胶(gelatin glycerin) 基质的溶解度跟明胶、甘油、水三者的比 例有关，通常用量为明胶与甘油约等量，水分 含量在10%以下。
凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣 酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。
水溶性基质
(2)聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG) 系结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用 熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。 本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性， 加入约20%的水，则可减轻刺激性。 PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、 乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。 吸湿性较强，应储存在干燥处。
（二）基质
1、基质要求：
③对粘膜无刺激、无毒性、无过敏性等。 局部作用者：缓慢而持久 全身作用者：迅速释药 ④性质稳定，耐储存，不易霉变 ⑤具有乳化或润湿能力，储水能力强 不因晶形的软化而影响栓剂的成型。
（二）基质
1、基质要求：
⑥应用于冷压法及热熔法制备的栓剂，易 于脱模。 ⑦基质的熔点与凝固点的间距不宜过大， 油脂性基质的酸价小于 0.2 ，皂化值应在 200 ～ 245间，碘价低于7。
三、栓剂的制备
1、热熔法 药物的前处理：
（1）油溶性药物：直接溶于基质中； （2）药材提取物/水溶性药物：直接溶于水 溶性基质或加入少量水溶解后，再用羊毛脂吸收 后与基质混合； （3）难溶性药物：粉碎成细分（6号筛）后 ，混悬在基质中； （4）降低基质熔点软化基质的药物：加入 少量高熔点基质。
三、栓剂的制备
(5)卵黄：
含7%卵磷脂，易成O/W型乳剂，常用量1%～3%，为内 服或外用制剂的良好乳化剂； 精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果 更好，常用于制备静脉脂肪乳。 磷脂易氧化水解，需加抗氧剂，还应加防腐剂。 (6)胆固醇 系由羊毛脂皂化分离而得，其主要成分为羊毛醇，具 有吸水性，为W/O型乳化剂。 (7)其它 白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲 基纤维素钠等均为弱的O/W型乳化剂，多与阿拉伯胶合用起 稳定剂作用。
⑵西黄蓍胶(tragacanth)：
• O/W型乳化剂，其水溶液具有较高的粘度； • pH值5时，溶液粘度最大，乳化能力较差，常与阿拉 伯胶混合使用，增加乳剂的粘度以免分层。 ⑶明胶(gelatin) • O/W 型乳化剂，用量为油量的 1% ～ 2% ，明胶为两性化 合物，易受溶液pH值及电解质的影响产生凝聚作用；常与 阿拉伯胶合用。 (4)杏树胶 • 为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物，用量为2% ～4%，乳化能力和粘度均超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶 的代用品。
4.辅助乳化剂
辅助乳化剂(auxilialy emulsifying agents)：
指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。
(1)增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄 蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原 (collagagen)、皂土等。 (2)增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单 硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。
2. 合成乳化剂
（3）表面活性剂的作用


①降低界面张力，减少乳化的能量，减少表面自由能；
②决定乳液的类型：取决于乳化剂与水相及油相的相 互作用强弱； ③形成稳定界面膜，阻止陈化和聚结； ④产生静电和位阻排斥效应；

⑤增加界面粘度，阻止自身位移；
3. 固体微粒乳化剂
这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，能被油水两 相润湿到一定程度，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜 ，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质影响，和 非离子表面活性剂合用效果更好。 O/W型乳剂：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等， 接触角<90，易被水润湿。 W/O 型乳剂：Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸镁等，接 触角>90，易被油润湿。


3. 固体微粒乳化剂
4. 辅助乳化剂
1. 天然乳化剂
天然乳化剂亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有 较强的稳定作用，宜新鲜配制使用或加入防腐剂。 (1)阿拉伯胶(acacia gum) ： 为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳 化植物油、挥发油形成O/W型乳剂，作为内服乳剂的乳化 剂，常用浓度为5%～15%。 在 pH4 ～ 10 范围内乳液较稳定，单用时易分层，常 与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。该胶含有氧化酶，易 使其酸败，故用前应在80℃加热30min以破坏之。
置换价计 算可可豆 脂量
吲哚美辛
称可可豆脂 40℃水浴 完全熔化 于烧杯 倾入模孔 （稍溢出模口）
搅拌混匀
Baidu Nhomakorabea
冷却凝固
削去溢 出部分
开启模具 取出栓剂
油脂性基质
(1)可可豆脂(cocoa butter) 系 梧 桐 科 ( sleruliacence) 植 物 可 可 树 (theobromacoca-o)种仁中得到的一种固体脂肪， 为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。 主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和 月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。 有、、’、 四种晶型，其中以型最稳定 ，熔点为34℃。
（三）添加剂
4、吸收促进剂
对于全身作用的栓剂，可以加入吸收促进剂增 加直肠粘膜对药物的吸收 常用的吸收促进剂有①表面活性剂；② Azone ；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯类；⑤-二 羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性 化合物等。
（三）添加剂
5、着色剂 脂溶性着色剂或水溶性着色剂，但是使用 水溶性着色剂，加水以后会影响pH和乳化剂的 乳化效率。
热熔法流程： 基质水浴 熔化加药物注模 冷却成型刮平脱模★包装 水性润滑剂：软皂液 油性润滑剂：液状石蜡
栓剂的生产设备—小量用栓模
栓模 扁鸭嘴形 外形:圆锥形鱼雷形
鱼雷形栓剂栓模
栓剂的制备示例
化胶
注模
栓剂的制备示例
成型
拆模
栓剂的制备示例
成品
吲哚美辛栓剂（镇痛消炎）
制备方法
水溶性基质
(4)泊洛沙姆(poloxamer 188) 系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物 (聚醚)，为一种表面活性剂。 本品能促进药物吸收并起到缓释与延效的 作用。
水溶性基质
(4)泊洛沙姆(poloxamer 188) 常用型号为188型，商品名pluronic F68， 熔点52℃；型号188的前两位数18表示聚氧丙烯 链段分子量为1800(实际1750)，第三位8乘以10% 为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即 80%。 物态从液态，半固态到固态；易溶于水。
油脂性基质
(1)可可豆脂(cocoa butter) 使用过程中为了壁面晶型转变，应缓缓升温 加热至2/3时，停止加热，用余热使其全部融化。 每 100g 可可豆脂能吸收 20~30g 水，加入少量
吐温可增加吸水量，同时有助于药物的混悬。
油脂性基质
(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯 系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏 所得 C12 ～ C18 可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油 酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合 成脂肪酸酯。其化学性质稳定，成形性能良好，具 有保湿性和适宜的熔点，不易酸败等特点。 国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子 油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。
水溶性基质
(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl 40 stearate) 聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混 合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无 臭或稍有脂肪味的蜡状固体。 熔点39～45℃；易溶于水、乙醇、丙酮等 ，不溶于液体石蜡。
水溶性基质
(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl 40 stearate) 商品名 Myri52，商品代号 S-40，可与 PEG 混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定 性栓剂。
• 按使用腔道不同分类：肛门栓、阴道栓、尿道 栓、喉道栓、耳用栓、鼻用栓等
规格：成人用肛门栓约2g，儿童用1g； 阴道栓3～5 g，1.5~2.5 cm 应用：局部作用→消炎、杀菌、局麻等 全身作用→解热镇痛、抗生素、抗肿瘤等
栓剂给药的特点
①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性； ②对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可 免受刺激； ③药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作 用破坏； ④直肠吸收比口服干扰因素少； ⑤对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人， 尤其是婴儿和儿童可用此法给药； ⑥对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。
二、 栓剂的处方组成
（一）药物： （二）基质： 1、基质要求： 2、基质分类：油脂性基质和水溶性基质 （三）添加剂
（一）药物
如果供制栓剂的药物是固体 药物，应预先粉碎成细粉，并全 部通过六号筛。
（二）基质
1、基质要求：
①室温时具适宜硬度，在体温下易软化、 融化、能与体液混合或溶于体液；熔点和凝固 点相差小。 ②不妨碍主药作用，其释药速度能符合医 疗要求；
三、 栓剂的制备及处方举例
（一）制备方法 （二）包装材料和储藏 （三）处方举例 （四）质量评价
三、栓剂的制备
(1)冷压法(cold compression method) (2)热熔法(fusion method)
模孔内涂润滑剂：
(1)脂肪性基质的栓剂：用软肥皂、甘油各一份与95% 乙醇五份混合所得； (2)水溶性或亲水性基质的栓剂：用油性润滑剂，如液 体石蜡、植物油等。