新型口服抗凝药这篇文章全说清楚了!

关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了!

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关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了!

本文将对NOACｓ的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等３个方面进行归纳总结,值得收藏!作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药(NOACs)包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xａ的沙班(－Ｘａｂａn）类药物(如利伐沙班)。尽管在现阶段的临床研究中ＮOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”,使用NOAＣs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKＡs,华法林）,但当使用ＮOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的ＮOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOＡCs的使用指征目前NOＡCs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图１:ＮOACｓ适应证NOA Ｃs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快:NＯＡCs的抗凝峰值在口服药物后1－3小时,因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短:与华法林相比,NOACs药物半衰期更短(分别为36-４２小时以及10-1４小时）,在不使用拮抗剂情况下,针对服用NOAＣs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOＡCs后8-12小时即可进行急诊手术。经肾排

泄:所有NOAＣs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时ＮOACs的清除率会相应下降。因此,当我们在处理使用NOＡC ｓ发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOAＣs时不常规监测凝血功能,然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重

出血的风险,帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图２：现阶段评估NＯＡCs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖

性延长部分凝血活酶时间(aＰTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台,且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT)对于达比加群的定性更有意义,在仅有少量达比加群存在时,TT也有显著的延长。同时,稀释的PＴ、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0～5０ｎｇ/mｌ范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有相关性,或成另一潜在

的定量试验方法。沙班类药物对于ＴT影响要远大于aＰTＴ，

与达比加群相同,沙班类药物对于TT延长的程度也与试剂盒的选择相关，且每种药物对于PＴ延长的程度不同,其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最强。因而，TT只能定性检测利伐沙班,而对其他的沙班类药物无显著意义。沙班类药物的血药浓度与抗凝效能的关系可以用特异性药物标定的抗Xａ因子试验量化（比如低分子肝素),但目前还没有广泛应用于临床。3特异性拮抗剂及作用机理目前,有3种NOAC的拮抗剂处于研发状态,分别是:①已经在多国上市的达比加群的特异性拮抗剂idａrｕcizuｍａb;②在药监局审核中的抗Xa（沙班类药物)的拮抗剂Andｅxanｅt；③仍处于III期评估但声称能拮抗所有NOACs的ciraｐarａｎtａｇ。鉴于抗Xａ拮抗剂尚未上市，凝血酶原复合物现在还用于处理使用沙班类药物并出现致命出血病人的抢救。图3:拮抗剂的特异性作用机理详见下图Idarucｉzumab是达比加群的人源单克隆抗体,其对达比加群的亲和力是凝血酶的350倍,在肾功能正常人群中

的半衰期约为45分钟。在包含１8-80岁肾功能正常或轻微受损志愿者的II期临床研究中，idａrｕcｉzｕmab可以清除血中的达比加群并迅速逆转达比加群的抗凝作用。现iｄａr ｕｃiｚumaｂ已投入多国市场。Ａndexanet是一种重组的Ｘa 因子，丙氨酸替代了Xa因子原本的丝氨酸活性位点以消除其催化活性,敲除的γ－羧基谷氨酸膜结合功能区可以防止

其参与凝血酶原酶复合物的形成。Ａndexanet和Xａ因子与

沙班类药物的亲和力相似。同时Ａndeｘanｅt也可以逆转低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。因Andexａｎet与Xa相似度高,还可以竞争性与组织因子通路抑制物（TFPI)结合，形成没有生物学作用的复合物，从而降低血液中TFPI活性。没有TFPＩ调节VIIa-组织因子复合物，凝血酶原片段１.2,凝血酶-抗凝血酶复合物，Ｄ-D二聚体会有一过性的上升，因沙班类药物与TFPI竞争性与Ａnｄｅxaneｔ结合，上述一过性升高的程度会减轻。据报道,Ciraｐarantaｇ(PEＲ9７7;

Ｐerosphere）是一种分子量小的带正电荷颗粒,可以以氢键和电荷间作用的方式与所有的NOACs以及肝素结合。同时可以与钙离子螯合剂结合,比如枸橼酸钠。其逆转抗凝作用仅可通过测定全血凝血时间实现,这一检测需要即时微流体装置

支持。Ｐerosｐｈerｅ已经研发出相应的装置，但尚未通过监管部门审核。其他的逆转抗凝策略：凝血酶原复合物(PCC)是最常用的促凝剂,离体和体内实验均证明其对于NOACｓ

的抗凝效果有逆转作用。多项研究表明包含3或4种因子的PCC可以在一定程度内缩短PT至正常或接近正常水平。有限的临床数据提示，对于使用沙班类药物发生严重出血的病人，可以使用包含4种因子的PCC以2５-50 IU/kg的剂量逆转出血。在PＣC无效的情况下，推荐使用ｆactor eiｇｈｔinhｉbｉtｏr bypassing activitｙ（FEIBA）和重组凝血因子ＶIIa(rFＶIIa）。FEIBA是一种包含II、IX、X、激活的VII因