【综述】替莫唑胺治疗进袭性垂体肿瘤

【综述】替莫唑胺治疗进袭性垂体肿瘤

《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》杂志2020 年3月 9日在线发表瑞典Burman P ,和澳大利亚的Lamb L，McCormack A 撰写的综述《替莫唑胺治疗进袭性垂体肿瘤-目前的认识和未来的展望。Temozolomide therapy for aggressive pituitary tumours - current understanding and future perspectives.》（doi: 10.1007/s11154-020-09551-y. ）

使用替莫唑胺(TMZ)治疗处理进袭性垂体肿瘤(APT)，显著改善了临床结果和长期生存率，已经彻底改变了在这一领域的临床实践。该药的应用现在已经得到认可，但是大量的患者对治疗没有反应，并且中止替莫唑胺(TMZ)治疗后复发是常见的。临床医师仍面临许多挑战，如适当的患者选择、治疗持续时间和联合治疗的作用。本综述将探讨替莫唑胺(TMZ)治疗治疗进袭性垂体肿瘤(APT)的作用机制、治疗方案和持续时间；预测治疗反应和患者选择的生物标志物；以及目前TMZ联合其他药物治疗管理的证据。

引言

替莫唑胺(TMZ)治疗包括垂体癌的进袭性垂体肿瘤(APT)的疗

效被发现，为这些具有挑战性的肿瘤的治疗提供了前所未有的实践改变。在2006年发表的第一例TMZ病例报道之前，使用了各种化疗方案，其反应最多是部分性和暂时的。垂体癌(PC)患者预后差，生存期不足1年。在有了TMZ以后，进袭性垂体瘤（APT）患者的长期生存率有了显著提高，对TMZ 治疗有反应的患者的5年总体生存率高达90%。

目前，文献中有300多个独特的病例，涉及多个病例报告和多个病例研究系列，其中包括由欧洲内分泌学会(ESE)的一个工作组开展的一项国际调查中产生的166例患者的最大队列。鉴于APT的罕见性，在这一领域进行任何正式的临床试验都是不太可能的。对前40例已发表的病例的分析显示，反应率为60%。从那以后，病例系列研究被用来缓和最初成功病例的报道所带来的对TMZ反应率的过度陈述。ESE大型调查的目的是借鉴国际经验，包括阳性和阴性，以更好地确定TMZ在APT治疗中的真实疗效。156例名患者的总体应答率(包括部分性和完全的肿瘤复原)为37%。然而，大约三分之一接受TMZ治疗的患者病情稳定，这也有显著的临床益处。现在，在最初的病例报告十多年后，该领域首次发表的指南建议将TMZ 单药治疗作为APT治疗管理的一线化疗。

在临床实践中对APT应用TMZ已经根深蒂固（firmly engrained）。然而，医生现在面临着其他临床窘境（quandaries）。对于需要补救性治疗的垂体癌患者，启动TMZ治疗几乎无需犹豫（hesitancy），然而，对在初次手术后出现肿瘤残余后的患者被发现有不良组织病理学标志物(例如，Ki-67为15%)，是否应该使用TMZ治疗仍存在争议。最近的研究强调了进袭性垂体腺瘤(APA)和垂体癌（PC）的死亡率的可比性。垂体癌（PC）的诊断是明确的，需要证明其转移

扩散到蝶鞍外。在ESE指南中，根据临床情况选择将尽管使用最佳的标准的多学科治疗，仍显示有临床相关性肿瘤生长的侵袭性垂体肿瘤定义为进袭性垂体肿瘤（APT）。因此，最困难的问题之一是适当的病人选择。其他的挑战包括对治疗有反应的患者需要继续治疗多长时间，包括放疗在内的联合治疗可能在改善反应，特别是持久性方面的作用，以及在治疗中止后复发的是否应重新复用（retrialled）TMZ治疗。在这篇综述中，我们解决了这些问题，并提出了未来的调查渠道，以提高我们对TMZ的了解和使用TMZ以治疗这些罕见但具有破坏性的肿瘤。

2替莫唑胺治疗

2.1作用机制

替莫唑胺（TMZ）是第二代烷基化化疗药物，口服给药后的生物利用度接近100%，对中枢神经系统有良好的渗透性（penetration）。2005年，该药被批准为多形性胶质母细胞瘤的一线药物治疗，并被用于包括晚期神经内分泌肿瘤等多种实体性肿瘤。

TMZ作为一种前药（pro-drug），被转化为一种高度反应的甲基重氮离子（methyldiazonium ion），这是与DNA形成甲基加合物所必需的，导致细胞毒性。甲基化发生在N7位点的鸟嘌呤(N7-MeG, 60%-80%)、N3腺嘌呤(N3-MeA, 10%-20%)和O6-鸟嘌呤(O6-MeG, 5%-10%)(图1)的DNA 碱基处。大多数的TMZ细胞毒性是由O6-MeG损伤引起的。烷基化鸟嘌呤被误读为腺嘌呤，在DNA复制[19]过程中与胸腺嘧啶(而不是胞嘧啶)配对。错配激活了DNA错配修复途径(MMR)， MMR通过切除胸腺嘧啶、用胞嘧啶取代胸腺嘧啶和重新插入胸腺嘧啶来驱动能量消耗循环，直至胸腺嘧啶耗

尽。O6-MeG损伤最终不能被MMR修复，存留在相反的链上，导致复制叉阻滞（replication fork arres），然后DNA 双链断裂（double strand breaks），这有力刺激了细胞凋亡。

图1 TMZ可引起如O6-甲基鸟嘌呤(O6-meG)、N7 -甲基鸟嘌呤(N7-meG)和N3-甲基腺嘌呤(N3-meA)等细胞毒性DNA损伤。(i) MGMT (O6- meg DNA甲基转移酶)通过将烷基基团的共价转移到保全的活性位点半胱氨酸上，去除O6-烷基鸟嘌呤DNA加合物，使鸟嘌呤恢复正常。从O6-meG接收甲基基团后，MGMT被灭活，并受到泛素介导的降解。如果一个O6-meG DNA加合物逃脱了MGMT修复，它就会在DNA复制过程中与胸腺嘧啶形成碱基对。(ii)反复出现的胸腺嘧啶的O6-meG错配的碱基对被错配修复(MMR)通路识别，造成修复无效循环，导致细胞死亡。(iii)碱基切除修复(BER)途

径能有效修复N7-meG和N3-meA DNA加合物，通常对TMZ的细胞毒性贡献不大。无嘌呤内切酶(APE1)识别缺失的碱基位点，并在单链磷酸二酯主链上创建一个“缺口”，然后DNA糖基化MPG (=ANPG)去除受损的碱基。DNA聚合酶接着插入正确的碱基，DNA连接酶通过封闭缺口完成修复。BER通路被例如抑制剂甲氧胺(MX)所阻断，导致链断裂、复制中断，并增加TMZ的细胞毒性。

MGMT (O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)是一种关键的DNA修复酶，通过将TMZ添加的O6 -甲基转移到其自身来抵消TMZ的药物作用。鸟嘌呤因此恢复到它的正常形式(图1)。在这个过程中，酶变得失活和降解(因此被称为自杀酶)。每加工一个甲基，消耗一个MGMT分子；该蛋白需要全程合成(denovo synthesis)来补充。因此，肿瘤MGMT低则有利于药物作用，反之，MGMT含量高可能导致对TMZ耐药。TMZ诱导的N3 -腺嘌呤和N7-鸟嘌呤等其他位点的甲基化可被另一种DNA防御系统即基底切除修复(BER，base excision repair)快速检测到(图1)。

2.2.治疗方案

替莫唑胺（TMZ）的标准治疗方案为(一个周期)每28天，每天150 mg/m2，连续5天，在随后的周期中，根据患者的耐受性增加到200 mg/m2。根据“Stupp方案”，文献中该方案已应用于绝大多数进袭性垂体肿瘤（APT）患者，是治疗胶质母细胞瘤的标准方法。在“Stupp方案”中，TMZ治疗开始时连续6周每天75 mg/m2并联合放疗，然后是6-12个月的标准TMZ单药治疗。

替代方案，如“剂量-密度”（dose-dense）方案，提供较低的TMZ剂量，周期较长，如28天中的21天每天50