帕金森病药物治疗

• 注a：托卡朋可通过血脑屏障，阻断左旋多 巴和多巴胺的降解过程；恩他卡朋则不能 通过血脑屏障。 • 注b：除影响NMDA谷氨酸受体外，金刚烷 胺还有多巴胺释放效应。
• 初始治疗策略的选择特别取决于患者的个 体情况，包括特异性症状和年龄等（见表3、 图2-4）。
• 对于轻症患者，初始治疗时可不首选左旋 多巴等较为强力的药物。 • 如步骤程序图所示，可根据不同情况，选 择小剂量其他药物如单胺氧化酶B抑制剂 （MAOBI）、抗胆碱能药物、β受体阻滞剂 等，可能降低药物不良反应的严重程度， 每日用药次数也可减少。
文章结论
• 在帕金森病的所有阶段，使用左旋多巴和 多巴胺激动剂治疗运动症状均有强力证据 支持。 • 多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗 运动症状波动方面有效； • 氯氮平对幻觉症状有效； • 胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状； • 抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。 • 其它关于运动和非运动症状的治疗措施缺 乏证据支持。
2.运动障碍的管理
• 对轻型、不带来困扰的运动障碍进行治疗是没有 必要的。减少多巴胺能药物使用的策略能减少运 动障碍的发生，但会显著地使帕金森病情恶化。 金刚烷胺常用以降低运动障碍严重程度和持续时 间，一般耐受性良好。奥氮平已知可改善运动障 碍症状。 • 根据笔者的经验，所有上述治疗对左旋多巴相关 剂末现象导致的运动症状波动均有不同程度上的 效果。如果应用一种药物不能达到最佳效果，那 么联用另外一种或多种药物可使效果更佳。有些 患者需要3或4中不同类别药物联用。
• 根据笔者经验，如果对PPD患者应用胆碱 酯酶抑制剂，那么是否能在产生临床上有 意义的获益仍然是不可预测的，结果也是 多样化的。有些患者的反应是惊人的良好， 这也是相关临床试验进行的依据；但是， （与之相关的）震颤症状的恶化可能限制 其应用。 • 胃肠道症状也可能造成患者的困扰。总体 而言，卡巴拉汀的皮贴剂较口服剂型有着 更好的耐受性。对美金刚的反应是令人失 望的。
• 有研究显示雷沙吉兰（一种MAOBI）和恩 托卡朋（一种COMTI）在减少“关”期时 间方面无显著差异。 • 随后研究证明在原治疗方案上添加雷沙吉 兰与恩托卡朋相比，可减轻“关”期运动 症状的程度。 • 另有研究显示恩托卡朋与左旋多巴剂量分 割相比，在减少“关”期时间和缓解运动 并发症方面无显著差异。
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• 帕金森病是一种慢性、进展性疾病，在60 岁以上人群中发病率为1%。 • 本病病程个体差异性很大，起病年龄越迟， 带病生存时间则越短。
• 黑质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易氏 小体（Lewy Body）的产生是帕金森病的主 要病理改变。 • 在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化 学功能异常； • 随着疾病的进展，非多巴胺能脑区受累， 导致了左旋多巴治疗无效的运动和非运动 症状。
• 左旋多巴-卡比多巴复合缓释剂较速释复合 制剂更能减少“关”期发生时间，而其控 释制剂和速释制剂在此方面无明显差异。
• 注a：抗胆碱能药物的使用并无随机临床试验证据支持， 为经验用药。 • 注b：如果之前的步骤中有多个治疗选择，那么在病人症 状控制不良的时候应返回到之前的步骤，试用其它的治疗 选择。只有当之前步骤的所有治疗选择均不能有效控制症 状时，才可以前进至程序图的下一步骤。 • 注c：受益不足是指虽然初始治疗方案可改善帕金森病症 状，但是患者仍然持续性或间歇性地出现致残性或产生严 重困扰的症状。在这些病例中，应增加患者现有药物的剂 量（未到最大剂量时）或者添加另一种药物。如果完全无 获益，则应停止现有治疗方案，换用另外方案。 • 注d：针对难治性震颤的手术方案包括脑深部电刺激术或 神经破坏术（如丘脑切开术）。
内容
• 该文对经典帕金森病运动症状的初始药物 治疗方法进行综述； • 描述对药物相关性运动功能并发症（如运 动症状波动和运动障碍等）和其它药物不 良反应（如恶心、精神症状、冲动控制不 良及相关行为等）的管理手段； • 以及讨论对部分帕金森病非运动症状的管 理手段，包括快速动眼期睡眠行为障碍、 认知功能损害、抑郁、直立性低血压、流 涎等。
• 注a：持续姿势步态障碍包括“冻结”现象、 姿势保持障碍和跌倒；该症对除多巴胺能 药物以外的其它治疗反应均不佳。可考虑 在持续应用多巴胺能药物的同时，加用金 刚烷胺或胆碱酯酶抑制剂以改善帕金森病 的其他症状。 • 注b：如运动症状波动难以被药物治疗缓解， 且姿势障碍和/或步态异常仍对左旋多巴治 疗有反应，可考虑行脑深部电刺激术。
对部分非运动症状的管理
• 1.快速动眼期睡眠行为障碍（RBD） • 氯硝安定是一线用药，但是在帕金森病患者的应 用仅有病例报告和病例分析证据支持。同样的， 褪黑素在帕金森病患者的应用也缺乏证据。卡巴 拉汀可能减少RBD的发生率。 • 对于不能耐受氯硝安定的患者，笔者对其处方褪 黑素；同时褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者 （如痴呆、睡眠呼吸暂停和有跌倒高风险的严重 虚弱等）中作为一线药物。
帕金森病的药物治疗
2014-7-5
概述
• 帕金森病是世界范围内第二常见的神经退 行性疾病。 • 虽然目前仍无逆转其潜在神经退行性进程 的治疗手段，但是通过对症治疗可有效改 善患者生活质量。
参考文献来源
• 近期在JAMA杂志上发表了一篇基于证据的 综述。该综述使用在PubMed数据库中检索 到的英文文献，文献发表时间范围从1985 年1月至2014年2月，研究对象均为人类； 并将所有研究按质量分级（根据美国神经 学会指南）。 • 本文还检索了循证医学资料库（考克兰图 书馆）的全部数据库，选择使用各主题中 质量最高的数据。
• 左旋多巴从外周循环转运通过血脑屏障， 在纹状体中心转化成多巴胺，补充因帕金 森病而缺乏的神经递质。 • 在血脑屏障外的外周循环，多巴胺脱羧酶 抑制剂（DDCIs）可阻断左旋多巴转化成多 巴胺的过程，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制 剂（COMTIs）阻断左旋多巴降解成3-氧-甲 基多巴（3-OMD）。
运动症状波动的管理
• 1. 管理两次用药间隔期的症状再现 • 减少药物无反应期（“关”期）的策略包 括增加多巴胺能药物的使用量、添加另一 种多巴胺能药物、相同总量下增加多巴胺 能药物应用频次（即剂量分割）、以及加 用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI） 或MAOBI阻断左旋多巴和多巴胺失效过程， 以延长其作用时间。 • 目前仅有少数试验比较上述治疗策略的相 互优劣。
3.认知功能损害
• 帕金森病患者常常产生轻度认知功能损害， 并可能进展至帕金森病性痴呆（PDD）。 很少有研究评估对轻度认知损害的治疗。 有2个关于托莫西汀的小型研究显示其能改 善患者认知功能。 • 胆碱能神经元功能紊乱可能与大多数帕金 森病患者的认知功能损害部分相关。胆碱 酯酶抑制剂对帕金森病相关轻度认知功能 损害的治疗效果，目前无研究发表；但已 有相关药物进入第四期临床研究。
• 虽然帕金森病是无法治愈的，但是通过治 疗可在许多年内改善患者生活质量。 • 笔者拟讨论对帕金森病重要运动及非运动 症状（表1）的药物治疗，以及这些治疗的 不良反应（表2）。
帕金森病的主要运动与非运动症状
早期非运动症状
迟发症状
迟发症状
迟发症状
多巴胺能药物治疗的不良反应
早发帕金森病运动症状的初始治疗
• 虽然缺乏证据支持某种特定的SSRIs和 SNRIs治疗帕金森病相关的抑郁症状，但是 根据笔者的经验，这两类药物均有效。 • 虽然三环类药物（具体而言是阿米替林和 去甲丙咪嗪）被证明有效，但是因为对其 不良反应（认知功能损害）的担忧，应用 较少。 • 在同时治疗运动和情绪症状时可选用普拉 克索。
4.直立性低血压
• 直立性低血压可能是帕金森病的一个主要 问题，应当定期予以评估；该症状可能是 帕金森病自主神经功能紊乱的一种表现， 也可以是使用多巴胺能药物的一种不良反 应。 • 根据一些小型试验结果，氟氢可的松、吡 斯的明、消炎痛、育亨宾、屈昔多巴等对 该症有效。
• 根据笔者经验，多潘立酮可缓解多巴胺激动剂导 致的低血压症状，尤其是低血压症状发生在刚开 始应用多巴胺激动剂的时候；多潘立酮也可以缓 解左旋多巴导致的直立性低血压加重。 • 在氟氢可的松和米多君试验之前或期间，笔者管 理直立性低血压时使用非药物治疗措施，包括增 加盐和液体的摄入量、抬高床头、穿弹力袜等。 迅速喝下28盎司（约828毫升）冷水可马上改善 直立性低血压的症状。在应用抗低血压药物之前， 应检查平卧位时有无高血压，这是很重要的。
对帕金森病运动症状的治疗
对帕金森病运动症状的治疗
对帕金森病运动症状的治疗
对帕金森病运动症状的治疗
对帕金森病运动症状的治疗
对帕金森病运动症状的治疗
注释
• 注a：有效性评分从1（效果最佳）到5（效 果最差）。 • 注b：推荐等级是基于本文所采信研究的数 量和证据有力程度。A=确定有效；B=很可 能有效；C=有可能有效；U=资料不确定或 彼此冲突。 • 注c：空白格代表该药不用于单药治疗。 • 注d：治疗震颤效果不确定。 • 注e：治疗震颤推荐等级为C，治疗运动障 碍推荐等级为U。
• 目前并无有效的对因治疗或神经保护治疗 措施。 • 当患者感受到运动功能损害或因其症状而 产生的社交尴尬时，就应当开始进行药物 治疗。 • 图1说明了现有药物的作用机制。
图1 运动活动受纹状体影响。现有的治疗帕金森病运动综合症的药物对纹状体组织有 着复杂的神经学效应。多巴胺能纹状体中间神经元自黑质传入，谷氨酸能纹状体中间 神经元自大脑皮质和丘脑传入；纹状体的主要传出神经元是中型多棘GABA能神经元， 其活动主要受胆碱能纹状体中间神经元的影响。
• 在纹状体，左旋多巴、多巴胺激动剂和B型 单胺氧化酶抑制剂（MAOBIs）均具有多巴 胺能效应，抗胆碱能药物和金刚烷胺针对 其他纹状体内的神经递质，对突触后受体 发挥作用。 • 这些神经递质在纹状体内多种突触前传入 纤维和突触后传出中型多棘神经元上表达， 结合并激活多种不同的受体亚型。 （NMDA=N-甲基-D天冬氨酸）
• 虽然对金刚烷胺有产生快速耐受的担心，但是该 药在治疗运动障碍方面是非常有效的，而且这种 效果总体上可长期保持。 • 左旋多巴对所有患者来说仍然是主要治疗选择； 但是定期对其疗效进行评估仍是很重要的，并且 需要评估是否需要其他药物辅助。 • 当夜间帕金森病症状影响患者生活质量时，应用 左旋多巴-卡比多巴控释片可能达到更好的症状控 制；尽管如此，因为其不确定的药物代谢过程， 笔者仍然不推荐有运动并发症的患者常规应用该 药，如已使用应及时停药。
• 对于日常行为功能损害较为严重的患者， 左旋多巴或多巴胺激动剂通常是初始应用 药物。
• 随着病情的进展，应不断调整用药方案以 使症状控制维持在最佳状态。 • 除了多巴胺激动剂药物“蜜月期”后患者 获益降低这一问题之外，随患者年龄增长 更易出现的认知和精神性药物不良反应的 倾向也应纳入选择治疗策略的考量之中。 • 因此，在年长患者中，相比多巴胺激动剂 和其它药物治疗，左旋多巴的风险/收益比 值最佳，列为初始治疗的首选药物。
2.抑郁
• 对于帕金森病中抑郁症状的治疗，目前的 文献结论不一。 • 2013年有系统性综述和meta分析显示抗抑 郁药物与安慰剂相比效果无统计学差异， 但三环类药物优于所选的5-羟色胺受体阻滞 剂（SSRIs）。 • 近期另有2个meta分析显示三环类抗抑郁药 疗效优于安慰剂，但是无有效证据支持应 用SSRIs、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取 阻滞剂（SNRIs）或普拉克索。
• 绝大部分已有试验均显示恩托卡朋和托卡 朋在疗效和不良反应方面均类似。 • 但是托卡朋在个别病例中可导致致死性肝 毒性，因此应用期间应注意监测肝功能。
• 在已用左旋多巴基础上加用多巴胺激动剂 能有效地减少“关”期，加用普拉克索、 罗匹尼罗和经皮肤摄入罗替伐汀均明确有 效。 • 罗匹尼罗的缓释制剂较其速释制剂能减少 “关”期时间方面更有效。 • 按需间断皮下注射脱水吗啡可迅速缓解 “关”期的不适感，但是可加重运动障碍 症状。