12第三章现代有机合成方法

环氧乙烷
O H2 C R MgX CH2 OMgX
取代环氧乙烷
三元环较 活泼，易 开环。
OH H2O R CH2 CH2
R CH2 CH2 亲核取代 烷氧基镁 O
伯醇
R
MgX
H2C
CH R'
H 2O
OH R CH2 C H R'
仲醇
提示：合成上用于制备比卤代烷多2个碳的醇类化合物
C. 与醛酮的亲核加成反应
2. 西蒙斯－史密斯反应（Simmons－Smith Reaction） 能立体专一把铜烯烃加成，生成环丙烷类化合物，反应 中的ICH2ZnI类似于卡宾:CH2 的作用，故称为类卡宾， 又称为西蒙斯－史密斯（Simmons－Smith）试剂。
Zn-Cu
+ CH2I2
H OH H
+ CH2I2
H
OH H
OLi RCOOH + R'Li
RLi + CO2
RR'C OLi
RCOOLi
RLi
H3+O
RCOR'
H3+O
R2C-OLi
R2CO
格氏试剂与二氧化碳反应生成羧酸，但有机锂与二氧化碳 加成则生成酮。这主要是由于有机锂化合物比有机镁化合 物具有更强的亲核性，有机锂能继续与羧酸根作用：利用 这个反应可以制备酮。
Victor Grignard (1871 ~1935)
二、 格氏试剂的制备 Grignard试剂
①用卤代烃制Grignard试剂
R
X
+
Mg
醚
RMgX
活泼烯丙基格氏试剂
CH2=CHCH2Cl
+ Mg
醚 冰浴
CH2=CHCH2MgCl
乙醚作溶剂优点：1.格氏试剂在醚中溶解度高； 2.醚易挥发，在格氏试剂上形成保护层，使格 氏试剂不被氧化。
PhCH=CHBr + (CH3)2CuLi
PhCH3Cu
(90%)
(81%)
PhCH=CHCH3
用途：制备复杂结构的烷烃
R2CuLi + R′ X R R′ + RCu + LiX
例如：
3. 与酰氯反应
由于有机铜试剂不与羰基反应，有机铜化合物合酰氯
的反应，可以停留在酮的阶段，这是合成酮的较好方
（2）乙烯型卤代烃制备格氏试剂
+
Br N C2H5Br
+
Mg
醚
I2
BrMg
N
C2H5Br 和I2为催化剂
格氏试剂与活泼氢原子的交换反应
+
C2H5MgBr MgBr
THF
RC
CH
+
C2H5MgBr
RC
THF
CMgBr
用四氢呋喃作溶剂可避免歧化反应和偶联反应的发生。
三、烷基卤化镁（Grignard试剂）的性质
叔醇
D. 与酯类加成
O R' C OEt
2 R MgX
H2O
OH R C R
叔醇
R'
与CO2加成（掌握）
O R C O
CO2
O MgX R C OMgX
H2O
O R C OH
制备多1碳的羧酸
CH3O
CH=NC2H5
PhCH2MgCl
CH3O
CHNHC2H5 CH2Ph (75%)
RMgX + R'C N
O CH3CH=CH-C-CH3 + R2CuLi
O- + [RCuLi]+ CH3CH-CH=C CH3 R
H3+O
O CH3-CHCH2-C-CH3 R
共轭加成后的产物能够保持有机铜试剂 或反应物的原有的空间构型。
5. 与环氧化合物反应
有机铜试剂与环氧化合物进行异侧加成反应，得到开 环烷基化的醇。若与饱和的环氧化合物反应，有机铜 试剂中的基团一般是进攻空间位阻小的碳原子：
偶联反应
R
MgX
+
R'
X
R
R'
+
MgX2
苄基、烯丙基、3o烷基
1o 和 2o 烷基卤代烷 不发生偶联
例：
RCH
CHCH2 RCH
MgX CHCH2
+
RCH
CHCH2 +
X MgX2
CH2CH CHR
B. 与环氧乙烷衍生物的反应

O
空间位阻小


O
H2 C
CH2

H2 C
CH
R'
3.与αβ-不饱和羰基化合物反应优先进行1,2-加成---羰基加成，(格氏试剂优先1,4加-成双键加成)
C6H5MgX (C H ) CHCH COC H 6 5 2 2 6 5
(1,4-加成) (1,2-加成)
C6H5CH=CHCOC6H5
C6H5Li
C6H5CH=CH-C-(C6H5)2 OH
CH3(CH2)3CH
CH2
B2H6
(n-C6H13)3B
AgNO3 NH3
CH3(CH2)10CH3 70%
有机硼烷在合成上的应用基于以上烷基硼烷的质子化、 氧化、异构化、羰基化等反应，由此可以合成烯烃、醇、醛 、酮等化合物，并且反应具有高度立体选择性。 （1）硼烷作还原剂用于有机合成 B2H6可以把醛、酮、羧酸等化合物还原为醇，把氰还原为伯胺， 但对硝基和羧酸盐不起作用。例如：
羰基碳有亲电性
O MgX R

OMgX R C H2O R
OH C
C
亲核加成
H2C O
H 2O R CH2 OH
醇 提示：合成上用 于制备比卤代烷 多 R`+1 个碳原 仲醇
伯醇
R'CH R MgX O R' C
O源自文库
H2O
R' R CH OH
子的醇类化合物。
R"
R' H 2O R C R" OH
法之一。反应历程:有机铜试剂中的烃基直接与酰氯 羰基及烷氧基时，对反应均无影响。如：
中的活泼卤原子发生置换反应。当酰氯分子中有氰基、
O (CH3)3C-C-Cl + [(CH3)2CH]CuLi
O (CH3)3C-C-CH(CH3)2
O Cl-C-(CH2)5-CN + (C4H9)2CuLi
O CH3(CH2)3-C-(CH2)5-CN
4. 与α，β－不饱和羰基化合物的1，4－加成反应
二烃基铜锂试剂与α，β－不饱和羰基化合物反应，进 行1，4－加成，烃基能选择性地加在β－碳上，得到 饱和酮。
有机铜试剂一般不与碳－碳双键加成，也不与羰基 作用，但如果两者构成共轭结构时，却非常容易反 应，且产率高，即使α，β－不饱和羰基化合物分子 中有其它基团，反应也不受影响。
R' R C NMgX
1)H
+
2)H2O
RR'CO

F.和共轭不饱和羰基化合物的加成反应 与αβ-不饱和羰基化合物反应，可发生1，2或1，4加成
R
1，2加成
R －CH=C－C－OH
H3+O
－CH=C－C－OMgX
4
3
2 1 1，4加成
-CH=C－C=O +RMgX RCH－C=C－OMgX
RCH－C=C－OH
该法主要用于1－烯基锂或芳基锂的制备。 此类反应进行的方向是朝着生成更稳定的 有机锂化合物，即金属连接到电负性更大 的碳上。
提示：锂的反应活性高于镁，烷基锂的化学活
性也高于烷基卤化镁，在有机合成中有机锂显
得特殊重要。由于有机锂中的碳锂键的离子性
很强，碳负离子非常容易被氧化或与活泼氢结 合，所以在制备有机锂时应在情性气体保护下 进行，所用溶剂如乙醚、苯、环己烷等必须是 特别干燥。

1. 有机锂化合物的亲核性和碱性比格利 雅试剂强。大体积的烷基锂可与有很大 空间位阻的羰基化合物发生亲核加成反 应，而格利雅试剂则不能。例如：
O Et2O (CH3)3CLi + (CH3)3C-C-C(CH3)3 -60℃
H2O [(CH ) C] C-OH 3 3 3
合 成
OH
O
+
Li
2. 有机锂可以与羧酸和二氧化碳反应制备酮。
(CH3)2CuLi + CH2－CH－CH3 O
CH3-CH-CH2-CH3 OH
第二节 元素有机化合物在有机合成中的应用
本节主要介绍： B、Si二种元素有机化合物在有机合成中的应用。 一、有机硼化合物及其在有机合成中的应用
有机硼化合物主要有： 硼烷(硼氢化合物，如BH3、B2H6等)、 烷基硼烷(RBH2、R2BH、R3B)、 烷基卤硼烷(RBX2、R2BX等) 硼酸[B(OH)3]、烷基硼酸[RB(OH)2]、烷基硼酸酯[RB(OEt)2] 等。
如：
SO3-CH2Cu 20℃ SO3-CH2CH2-O3S (20%-25%)
2. 烃基取代反应
有机铜试剂中的烃基可以取代各种有机卤化物中的卤 原子，使试剂中的烃基与卤化物的烃基连接起来，这 也是重要的有机合成方法。 如，二甲基铜锂能以甲基取代各种乙烯式卤化物中的 碘和溴：
PhI + (CH3)2CuLi
3. 吉尔曼－纳尔逊反应（Gilman－Nelson Reaction） 有机镉化合物最常用的例子是与酰氯反应制备不对称酮。 因为有机镉试剂活性低，不能再与产物酮其加成反应， 于是反应可停止在酮的阶段。
2RCOCl + R2'Cd
例如：
2RCOR' + CdCl2
O
[(CH3)2CHCH2CH3]2Cd + Cl-CCH2CO2CH3 O (CH3)2CHCH2CH2CCH2CH2CO2CH3
4. 活泼的烷基锂在乙醚或四氢呋喃溶液中与卤 化亚铜反应，生成加合产物二烷基铜理，并溶 于醚中：
2RLi + CuX
Et2O
[R2Cu]-Li+ + LiX
二烷基铜锂是一个良好的亲核试剂，它 与伯卤代烷作用可以得到较高收率的烃：
R2CuLi + R'X
醚
R-R' + RCu + LiX
一、有机锌和有机镉化合物在有机合成中的应用 1. 瑞福马茨基反应（Reformatsky Reaction） 锌溴代乙酸酯和羰基化合物反应可以制得β－羟基 羧酸酯，这一反应称为瑞福马茨基反应。

了解有机金属化合物的基本概念； 掌握有机镁、有机锂、有机锌和有 机镉及有机铜化合物的反应原理制 备方法和应用范围。
3.1有机镁 一、 有机镁化合物———格氏试剂
格利雅1901年成功地完成了有机镁化合
物（后被称为格氏试剂）研究的博士论文。格
氏试剂是有机化学家使用的最有用和最多能的 化学试剂之一。格氏试剂打开了有机金属在各 种官能团合成的新领域，使人们大量地制造自 然界所没有的、性质更好的各种化合物，因此 该试剂在有机化学中占有很重要的地位。 格利雅以格氏试剂的发现，于1912年获得 诺贝尔化学奖。
例题分析： 合成 1
3.5 有机铜试剂 反应性： 易于取代卤素，特别能取代不活泼的卤素 易于取代酰卤的卤素生成酮 与α，β-不饱和羰基化合物发生共轭加成 偶联反应

1. 自偶联反应
有机铜试剂可以热解发生自偶联，如有氧的存
在，自偶联更易进行。利用有机铜化合物的偶
联反应，可以合成具有不同基团的新型化合物。
制备Grignard试剂应在无水（无氧）条件下进行。 底物中不能有活泼氢存在。 （1）基本性质：活泼，不稳定

R
MgX

强碱
R
强亲核试剂
（2）遇氧气发生反应（水条件下）
2 R MgX +
O2
2 R OMgX
H2O
R OH
四、 Grignard 作为亲核试剂在合成中的应用
A. 与卤代烷的亲核取代
C2H5O2CCH3Br + Zn
C2H5O2CH2ZnBr
O C2H5O-C-CH2-ZnBr
O-Zn2+ C2H5O-C=CH2 + Br-
O-Zn2+ C2H5O-C=CH2 Br
-
O +
ZnBrO
CH2CO2C2H5
H3+O
HO
CH2CO2C2H5
在锌存在下，取代的α－溴代酸酯和α－溴代酮都能和羰 基发生加成反应：
例如：
O CH3CH=CH-C H
+
R MgBr
!,2加成
OH
CH3CH=CH-C
1，4加成
R O H
CH3CHCH-C
R
CH3MgCl CH3CH CHCHO COPh PhMgBr
OH CH3CH CHCHCH3 COPh Ph
CO2CH3 PhMgBr
COPh (82%) Ph
Grignard 试剂在合成中应用小结
一、有机锂试剂的制备
1.卤代烷和金属锂反应 卤代烷与金属锂在非极性溶剂（无水乙醚、石油醚、 苯）中作用生成有机锂化合物： RX + 2Li → RLi + LiX
卤代烷与锂反应的活性次序为：
R1＞RBr＞RCl＞RF。
2. 通过金属－卤素交换制备（锂－卤交换）
RLi + R’X → R’Li + RX 例： RX + C4H9Li → C4H10 + RLi
R'X
烃类化合物
偶联反应 醛、酮、酯
Mg R X R MgX
亲核加成 环氧乙烷 亲核取代
CO2
各类醇 （多R+1碳） 各类醇 （多2碳）
无水醚
亲核加成
羧酸 （多1碳）
合成应用
思考题：
CH3COCH3 Cl2 乙 醚
?
(CH3)2CHMgBr
?
KOH
?
3.3
有机锂试剂





有机锂试剂与Grinard试剂有许多相似之处，并比 Grinard试剂活泼，且具备一些特殊的反应性能： 与位阻大的酮反应 与羧酸盐负离子反应生成酮 与α，β-不饱和羰基化合物反应 与酰胺和-C=NR官能团化合物反应 与CO2反应 与烯烃双键反应 偶联反应 与电正性较低的金属卤化物反应
（1）氧化反应
烃基硼烷分子中的B－C键很容易被氧化断裂成C－O键，、 反应基本上是定量的，因此多取代烯烃可按此操作转变为醇。 在此反应过程中，一个有用的特征是得到全部的反马氏加成 产物。
HB C C OOH
H C C
B
H
OH
有机硼烷（三烃基硼R3B）与Tollens试剂处理会发生烃基 的偶联，得到R－R产物。