抗高血压药物和利尿药
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第十三章 抗高血压药和利尿药 Antihypertensive Agents and Diuretics
引言
高血压是常见的心血管系统 疾病。
世界卫生组织建议高血压诊断 标准为：
成人血压超过 (140/90mmHg)。
血压的高低取决于循环血量、 外周血管阻力和心排出量，主要通过 交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮 系统进行调节。
利尿药
第一节 抗高血压药物 Antihypertensive Agents
抗高血压药物
作用于交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 钙离子通道拮抗剂
一、交感神经药物
Sympatholytic Drugs
• 作用于中枢神经系统的药物 • 作用于神经末稍的药物 • 神经节阻断药
C、D环，其全合成难度较大，1958年 被有机合成大师Woodward合成。
• 本品的全合成被认为天然产物合成的
利舍平（Reserpine）
化学名为11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧 基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯。 又名蛇根碱、利血平。
利舍平（Reserpine）是第一个在西医中应 用的有效抗高血压药物。
作用机制：抑制转运Mg-ATP酶的活性，使 神经递质去甲肾上腺素等不被重吸收，囊泡 内的神经递质逐渐减少而耗竭，至使交感神 经冲动的传导受阻，而表现出降压作用。
H3CO2C
OCH3 O
OCH3 OCH3
O CH 3
内 酰胺化
AB
H3CO
N H
亚胺 化
N
H
OD E
H H3CO2C
O CH3
OCH3 O
O
+
O
CO 2C H3
O
O
H
O
H3CO
D
Diels- Alder 反应
H
E
O CH3
O H
H
H3CO2C
OCH3 O
H3CO2C H
• 利舍平分子中有6个手性碳，且集中在
CH3
C C COOH H2
NH2 甲基多巴
H
N
N
O 利美尼定
• 特点：具有高度脂溶性，透过血脑屏障
（BBB）, 中等程度降压。
• 盐酸可乐定(Clonidine)、胍那苄
(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)为中 枢α-肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激 动剂，通过抑制交感神经冲动的传出， 导致血压下降。
故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。
C H3O
(2)
(3)
N
N
H
H
H HOOC
OH OC H3 利 血 平 酸
+
N N H 3,4-二 去 氢 利 血 平
+
N N H 3,4,5,6-四 去 氢 利 血 平
利 舍 平 的 逆 合 成 分 析
吲哚环
十氢萘
A H3CO
C- C形 成
N
H
B
D
NH
E
H
H
酯化 O
• 传出神经是将中枢发出的神经冲动传至外
周，包括自主神经系统（交感神经和副交 感神经系统）和运动神经系统
• 交感神经是植物性神经的一部分，交感神
经调节心脏及其他内脏器官的活动。
• 刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢
血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、 疲乏的肌肉工作能力增加等。
• 交感神经的活动主要保证人体紧张状态时
滑肌
M3 分泌腺体
和平滑肌
M4 分泌腺体
和平滑肌
M5 大脑
调节大脑各种功能，调 节汗腺、消化腺的分泌
引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢
血管平滑肌舒张、胃肠 道和膀胱平滑肌收缩、 括约肌松弛、瞳孔缩小 、腺体分泌增加
抑制钙离子通道
治疗早老性 治疗消化道
痴呆症
溃疡
治疗冠心病 治疗心动徐缓 和心动过速 性心率失常
Leabharlann Baidu
（一）作用于中枢神经系统的药物
中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上 腺素α2受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上 章P207，并介绍了以下药物：
Cl
N N H
N H Cl 盐酸可乐定
N H 3C
N
Cl
HO
H N N
NH2 HO
NH Cl
胍那苄
Cl
H
N
NH2
O
NH
Cl
胍法辛
Cl
N N H
N H OC H 3 莫索尼定
特点：缓慢、温和而持久
利舍平的不稳定性
• （1）在光和热的影响下，利舍平的3β-H能
发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。
（2）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个 酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。
（3）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的3,4-二去氢利 舍平及3,4,5,6-四去氢利血平。
• 具有口干、镇静、心动过缓等副作用。
• 莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定
(Rilmenidine)选择性地作用于脑内咪唑 啉受体-I，产生降压。
• 没有可乐定样的副作用。
• 新一代中枢抗高血压药物。
（二）作用于神经末稍的药物
发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍 平等具有降压的作用：
治疗痉孪性 血管病、手 术后腹气胀 、尿潴留
治疗慢性阻 塞性呼吸道 疾病、尿失 禁等
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经骨骼
肌接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性 痴呆症药物 的开发
治疗高血压
松弛骨骼肌
各种抗高血压药的作用部位
抗高血压药物按其作用机理分为
抗高血压药物
作用于交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 钙离子通道拮抗剂
的生理需要，人体在正常情况下，功能相 反的副交感神经处于相互平衡制约中。
肾上腺素受体的分类、分布、效应
受体 亚型受体 主要分布
肾上腺素受体
α受体
β受体
α1
心脏效应细胞 、血管平滑肌 、扩瞳肌、毛 发运动平滑肌
α2
突触前膜和后 膜、血小板、 血管平滑肌、 脂肪细胞
β1
心脏、肾脏、 脑干
β2
子宫肌、气 管、胃肠道 、血管壁、 肝脏效应细 胞
β3 脂肪组织
激动后效应
收缩平滑肌， 增加心收缩力
，升压，缩瞳
，毛发竖立。 临床上用于： 升高血压、抗 休克。
抑制去甲肾上 腺素释放，
降压，血小
板凝集，抑制 脂肪分解。临 床上用于：降 低血压。
增强心脏功能
，升压。临
床上用于：强 心、抗休克、 升压。
舒张支气管 、子宫和血 管平滑肌， 平喘，加强 糖原分解。 临床上用于 ：平喘、改 善微循环。
分解脂肪， 增加氧耗。 临床上用于 ：治疗肥胖 症、糖尿病 。
激动剂 阻断剂
去氧肾上腺素 哌唑嗪
可乐定 育亨宾
多巴酚丁胺 美托洛尔
特布他林 ICI 118551
BRL 37344 LGP 20712A
乙酰胆碱受体分型及其性质
亚型
分布
生理功能
激动剂作用 拮抗剂作用
M M1 神经节、
分泌腺体
M2 心肌、平
引言
高血压是常见的心血管系统 疾病。
世界卫生组织建议高血压诊断 标准为：
成人血压超过 (140/90mmHg)。
血压的高低取决于循环血量、 外周血管阻力和心排出量，主要通过 交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮 系统进行调节。
利尿药
第一节 抗高血压药物 Antihypertensive Agents
抗高血压药物
作用于交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 钙离子通道拮抗剂
一、交感神经药物
Sympatholytic Drugs
• 作用于中枢神经系统的药物 • 作用于神经末稍的药物 • 神经节阻断药
C、D环，其全合成难度较大，1958年 被有机合成大师Woodward合成。
• 本品的全合成被认为天然产物合成的
利舍平（Reserpine）
化学名为11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧 基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯。 又名蛇根碱、利血平。
利舍平（Reserpine）是第一个在西医中应 用的有效抗高血压药物。
作用机制：抑制转运Mg-ATP酶的活性，使 神经递质去甲肾上腺素等不被重吸收，囊泡 内的神经递质逐渐减少而耗竭，至使交感神 经冲动的传导受阻，而表现出降压作用。
H3CO2C
OCH3 O
OCH3 OCH3
O CH 3
内 酰胺化
AB
H3CO
N H
亚胺 化
N
H
OD E
H H3CO2C
O CH3
OCH3 O
O
+
O
CO 2C H3
O
O
H
O
H3CO
D
Diels- Alder 反应
H
E
O CH3
O H
H
H3CO2C
OCH3 O
H3CO2C H
• 利舍平分子中有6个手性碳，且集中在
CH3
C C COOH H2
NH2 甲基多巴
H
N
N
O 利美尼定
• 特点：具有高度脂溶性，透过血脑屏障
（BBB）, 中等程度降压。
• 盐酸可乐定(Clonidine)、胍那苄
(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)为中 枢α-肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激 动剂，通过抑制交感神经冲动的传出， 导致血压下降。
故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。
C H3O
(2)
(3)
N
N
H
H
H HOOC
OH OC H3 利 血 平 酸
+
N N H 3,4-二 去 氢 利 血 平
+
N N H 3,4,5,6-四 去 氢 利 血 平
利 舍 平 的 逆 合 成 分 析
吲哚环
十氢萘
A H3CO
C- C形 成
N
H
B
D
NH
E
H
H
酯化 O
• 传出神经是将中枢发出的神经冲动传至外
周，包括自主神经系统（交感神经和副交 感神经系统）和运动神经系统
• 交感神经是植物性神经的一部分，交感神
经调节心脏及其他内脏器官的活动。
• 刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢
血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、 疲乏的肌肉工作能力增加等。
• 交感神经的活动主要保证人体紧张状态时
滑肌
M3 分泌腺体
和平滑肌
M4 分泌腺体
和平滑肌
M5 大脑
调节大脑各种功能，调 节汗腺、消化腺的分泌
引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢
血管平滑肌舒张、胃肠 道和膀胱平滑肌收缩、 括约肌松弛、瞳孔缩小 、腺体分泌增加
抑制钙离子通道
治疗早老性 治疗消化道
痴呆症
溃疡
治疗冠心病 治疗心动徐缓 和心动过速 性心率失常
Leabharlann Baidu
（一）作用于中枢神经系统的药物
中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上 腺素α2受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上 章P207，并介绍了以下药物：
Cl
N N H
N H Cl 盐酸可乐定
N H 3C
N
Cl
HO
H N N
NH2 HO
NH Cl
胍那苄
Cl
H
N
NH2
O
NH
Cl
胍法辛
Cl
N N H
N H OC H 3 莫索尼定
特点：缓慢、温和而持久
利舍平的不稳定性
• （1）在光和热的影响下，利舍平的3β-H能
发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。
（2）在酸、碱条件下，水溶液可发生水解，碱性水解时两个 酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。
（3）在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的3,4-二去氢利 舍平及3,4,5,6-四去氢利血平。
• 具有口干、镇静、心动过缓等副作用。
• 莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定
(Rilmenidine)选择性地作用于脑内咪唑 啉受体-I，产生降压。
• 没有可乐定样的副作用。
• 新一代中枢抗高血压药物。
（二）作用于神经末稍的药物
发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍 平等具有降压的作用：
治疗痉孪性 血管病、手 术后腹气胀 、尿潴留
治疗慢性阻 塞性呼吸道 疾病、尿失 禁等
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经骨骼
肌接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性 痴呆症药物 的开发
治疗高血压
松弛骨骼肌
各种抗高血压药的作用部位
抗高血压药物按其作用机理分为
抗高血压药物
作用于交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 钙离子通道拮抗剂
的生理需要，人体在正常情况下，功能相 反的副交感神经处于相互平衡制约中。
肾上腺素受体的分类、分布、效应
受体 亚型受体 主要分布
肾上腺素受体
α受体
β受体
α1
心脏效应细胞 、血管平滑肌 、扩瞳肌、毛 发运动平滑肌
α2
突触前膜和后 膜、血小板、 血管平滑肌、 脂肪细胞
β1
心脏、肾脏、 脑干
β2
子宫肌、气 管、胃肠道 、血管壁、 肝脏效应细 胞
β3 脂肪组织
激动后效应
收缩平滑肌， 增加心收缩力
，升压，缩瞳
，毛发竖立。 临床上用于： 升高血压、抗 休克。
抑制去甲肾上 腺素释放，
降压，血小
板凝集，抑制 脂肪分解。临 床上用于：降 低血压。
增强心脏功能
，升压。临
床上用于：强 心、抗休克、 升压。
舒张支气管 、子宫和血 管平滑肌， 平喘，加强 糖原分解。 临床上用于 ：平喘、改 善微循环。
分解脂肪， 增加氧耗。 临床上用于 ：治疗肥胖 症、糖尿病 。
激动剂 阻断剂
去氧肾上腺素 哌唑嗪
可乐定 育亨宾
多巴酚丁胺 美托洛尔
特布他林 ICI 118551
BRL 37344 LGP 20712A
乙酰胆碱受体分型及其性质
亚型
分布
生理功能
激动剂作用 拮抗剂作用
M M1 神经节、
分泌腺体
M2 心肌、平