药理学-抗帕金森病药zyu061031

DA受体激动剂的缺点： 1、单独应用疗效不如左旋多巴。 2、也有一定的副作用如：消化道症状、直 立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血 管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包 炎等。 3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导 致受体下调现象。3－5年后也会出现疗 效减退。 4、费用较高。
多巴胺受体激动剂 适应证:
多巴胺转运蛋白（DAT）
• 位于DA能神经元突触前膜 • 功能：DA能神经元发放的冲动后，再摄取突触 间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。 • PD病人早期DAT水平明显降低 • 意义： １、有助于PD的早期确诊 ２、有助于PD病因的阐明和预防
主要症状
静止性震颤：典型的震颤为手指呈“搓丸 静止性震颤： 样”。 肌肉强直：肌张力增高，呈齿轮样或铅管 肌肉强直： 样强直。面具脸。 运动迟缓：写字过小症 共济失调：慌张步态 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理, 甚至卧床不起。
治疗药物作用机制
1.提高脑内DA功能的药物： （1）DA替代药物 （2）促进突触体中的DA释放 （3）DA受体激动剂 (4) 抑制脑内DA主要代谢酶单胺氧化酶（MAO） 和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。 2.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功 能，使DA与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效 果较好
1.可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。 2.主要有三种硝替卡朋，托卡朋（答是美）和 安托卡朋。 3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、 开－关现象明显的PD病人。用药后“开”期 明显延长。 4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、 转氨酶升高等。
多巴胺受体激动剂
DA受体激动剂的优点： 1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA 受体。 2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在， 可延长左旋多巴效果。 3、半衰期长，有利于克服症状的波动。 4、对神经元有保护作用。
相互作用
• VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加
本品不良反应。
• 多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过
BBB，可减少本品的外周不良反应。
• 吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体
引起帕金森综合症，对此本品无效。
左旋多巴 增效药
作用机制
卡比多巴 carbidopa 苄丝肼 benserazide
帕金森病治疗药分类
1.多巴胺替代疗法的药物： （1）美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝 肼呈4：1比例混合的制型。 （2）心宁美/息宁片（Sinemet）是左旋多巴与 卡比多巴（10：1或4：1）的混合剂。 （3）水溶型美多巴(弥散型)
2.多巴胺受体激动剂：
（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭 （2）多巴胺D1、D2 双受体激动剂：硫丙麦角林 （Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地 尔（Piribedil 泰舒达）。 （4）多巴胺D2、D3、D4 受体激动剂：普拉克索 （Pramipexole）和他利克索（Talipexol） （5）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后DA受体。
多巴胺受体激动剂
• 罗匹尼罗(ropinirole) 非麦角类选择性D2类受体激动剂,作 用较溴隐亭强。 • 普拉克索(pramipexole) 非麦角类选择性D2类受体激动剂 ,可 显著地改善后期的关期状态。
多巴胺受体激动剂 阿朴吗啡
高效、直接作用的DA受体激动剂，对于 迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有 特效。用药剂量为2～10mg/日。5～10分钟起 效，持续40分钟,每日可多次应用。
3.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺
4.抑制多巴胺分解代谢药物：
（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯 丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰），拉扎 贝胺(Lazabemide),美氟吉兰(metegiline)。 （2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂： 托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他 卡朋(Entacapone)。
锥体外系的解剖
尾状核 豆状核 基底神经节 黑质 壳核 苍白球 外侧部 内侧部
(GPi）
新纹状体
GPi-SNr复合物
网状部（SNr）
致密部 丘脑底核
帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)
又称震颤麻痹 （ paralysis agitants） 是 中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄 多在50岁以上。1817年，首次报道。1953年 ，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年， 发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961 年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。
因此，早期应用MAO—BI，保护黑质DA神 经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用， 可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关” 现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化 应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元， 延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为 早期PD首选药。
COMT抑制剂
源自文库
作用机制
HO HO
CH2
CH NH2 COOH Levodopa
Dopa decarboxylase HO HO CH2 CH2 NH2 Dopamine
体内过程
口服后主要在小肠经主动转运系统而 迅速吸收。进入中枢量不到 1% ， 99% 在外 周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要 原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制 剂合用达到增效，减少不良反应，还可减 少左旋多巴的用量。
中枢多巴胺受体
• D1∼ D5受体五个受体亚型 • D1受体族: 激活腺苷酸环化酶(cAMP↑) D1（D1A）、D5(D1B) • D2受体族： 与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C) • PD病理主要涉及D2受体，即D２受体激动剂有 效。但D１受体对D2受体有允许作用，即D2受 体功能的表达须有D1受体的激动。
不良反应
早期：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等 心血管反应：直立性低血压、心律不齐 长期：运动障碍：运动过多症 症状波动：“开-关现象” 精神症状: 精神错乱
运动障碍及其处理
(1) 剂量 高峰多动症 ，表现为剂峰期躯干和肢 体的舞蹈样动作。常出现在用药2～3h后，可 能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药 可改善或消失，加用DA受体激动剂治疗。 (2) 清晨运动不能 ，以腿、足痉挛多见。与左 旋多巴浓度有关。睡前加用 L-dopa 控释片或 DA受体激动剂。
PD治疗进展史
1877年 1961年 1962年 1967年 1974年 1975年 1981年 Charcot Birkmayer Gerstenbrand Birkmayer Calne Brikmayer Lieberman 首先用颠茄 静注L-DP 口服L-DP L-DP+外周脱 羧酶抑制剂 溴隐亭 MAO-B抑制剂 多巴胺受体激动剂
最适用于： 1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开 期。 2、运动不能性危象 3、手术前后的治疗。 • 副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口 或直立性低血压。在用药前半小时先用 多潘立酮50mg可减轻副作用。长期应用 有肾损伤作用。
促多巴胺释放药 金刚烷胺 amantadine
具有抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。 作用机制 与促进多巴胺能神经末梢释放,抑制多巴胺再摄 取及抗胆碱作用等有关。 应用 当患者不能耐受L-DOPA时可选用本药。
(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍 成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一 起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂 峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起 来极为棘手。 处理原则是减少症状波动，但控释片可能 并无帮助，应避免使用。可增加每次L-DP 剂量，单用DA受体激动剂，皮下注射阿朴 吗啡(试验性治疗)等。
①左旋多巴禁忌者。 ②早期单用于未经左旋多巴治疗的PD，以 延迟左旋多巴的使用。 ③晚期PD患者长期使用左旋多巴出现疗效 减退，并发异常不自主运动时的辅助治 疗，可减轻并发症的程度和减少每日左 旋多巴用量。
多巴胺受体激动剂 溴隐亭 bromocriptine
•为D2类受体强激动药，对D1类受体具有部分 拮抗作用；对外周DA受体，阿片受体也有较 弱的激动作用。 •与L-dopa合用治疗PD疗效较好 •不良反应与L-dopa相似
2.改善L-DP吸收:减少蛋白摄入(每日 <1g/kg体重)、促进胃肠运动、L-DP灌肠 (试验性治疗)。 3.增加脑内DA浓度: MAO-B抑制 剂,COMT抑制剂。 4.加用DA受体激动剂: 溴隐亭或培高利特, 间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡 (试验性治疗)。
精神症状的处理
①纠正诱发因素。 ②减少PD治疗药物：减少/停用抗胆 碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体 激动剂；将L-dopa减至最低有效剂 量。 ③给予抗精神病药物：氯氮平等。
开关现象及处理
一种症状波动现象，“开”的时相 PD症状减弱，伴多动；“关”的时相症 状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或 停用7至10天 ，使DA受体复敏后再从 小剂量开始服用；亦可改用DA受体激 动剂、MAO-B抑制剂等。
1.稳定L-DP血浆浓度： a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂 量服用。 b.可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可 减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在 治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减 少用药次数，消除运动功能波动。
PD分类
• • 原发性：慢性神经系统退行性变 继发性（PD综合征） 动脉硬化 脑炎后遗症 化学药物中毒：Mn2+, CO,抗精神 病药物中毒
发病机制
锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失，DA 合成减少，纹状体内Ach相对增加，表现为 兴奋性ACh能神经过亢现象。
Dopamine Dopamine Dopamine Acetylcholine Acetylcholine Acetylcholine Acetylcholine
多巴脱羧酶（ADCC)抑制药 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应
单独应用L-dopa
L-dopa 与 carbidopa合用
用法:
carbidopa与levodopa之比 1:10合剂：sinemet（心宁美）
5.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托 品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克 痉）
增加脑内多巴胺浓度的药物
左旋多巴（ levodopa， L-dopa)
药理作用 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性， 在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足， 提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能， 产生抗震颤麻痹的作用。
抗帕金森病药
Anti- Parkinson’s disease drugs
锥体外系的解剖
• 定义:锥体外系是运动系统的一个组 成部分,广义的说锥体系以外的所有 运动神经核和运动神经传导束。 • 锥体外系的主要组成部分是基底神 经节。 • 与基底节功能有关的递质： 兴奋性：Glu、 Ach 抑制性：GABA、 DA、 5-HT
抑制DA分解代谢的药物
L－多巴
ADCC
多巴胺 MAO 二羟苯乙酸 COMT COMT 三甲氧酪胺 MAO 高香草酸
司来吉兰（Selegiline）
为特异性单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI） 单胺氧化酶可分为A（外周肠道）和B（中枢）两 型。近年研究发现：MAO—B在PD的发病机制中起 重要作用。 MPTP MAO-B MPP+（ 神经毒性） , 引起神经元变性 坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在 MAO-B 氧化下产生自由基，也是导致神经元变性 和PD病情发展的危险因素之一。
临床应用 1．帕金森病治疗
治疗各种类型的帕金森病人。作用 特点：产生疗效较慢；改善肌僵直、运动 障碍效果较好；对轻度病人效果较好；对 抗精神病药物所致锥体外系症状无效；病 人长期用药效果有较大个体差异。服药 6 年后，约半数病人失效。
2．肝昏迷辅助治疗
肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯 乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶 作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），抑制 正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA， 恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。