发育毒性和胚胎毒性

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对内分泌功能的影响
干扰下丘脑-垂体-睾丸轴的正常功能, 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
对卵巢的直接影响:CS2导致卵巢萎缩
干扰下丘脑-垂体-性腺轴:苯及同系物
干扰下丘脑,作用于垂体-卵巢系统,引 起雌性生殖系统功能异常。
第二节 发育毒性
一、基本概念
发育毒性(developmental toxicity):指出生前经 父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代 到达成体之前出现的有害作用。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用,但无母体毒性出现,称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen) 此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理, 与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强,应特别 注意。

2. 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致 畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理,同时 也对母体具有损害作用,但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性,但不具有致畸作用
• 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿;
妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及 神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为 发育滞后等。
• 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期,例如 许多儿童期高发的肿瘤(急性淋巴细胞性白血病、 神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等)都 可能与出生前因素有关,因为这一时期细胞增殖 快,药物代谢酶的个体发生不全,免疫监视功能 低。
胎儿毒性(fetotoxicity) :指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常,甚至肿瘤)。 在实验动物发育毒性试验中,通常不去区分胎儿 与胚胎,所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 (birth defect):是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括: 形态结构异常:畸形 功能缺陷:如智力低下,代谢 和行为的异常
最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的 功能障碍(如神经、内分泌以及免疫系统机 能的改变)、经胎盘致癌和偶见死胎。
胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽 较胚胎为低,但仍有一定数目的死产胎 发生。
围生期和出生后的发育期
• 发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物,会严 重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、 迁移、归巢和功能。
畸形(malformation) :指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常),对发育、生长、生理功能、生育力 和(或)寿命可产生有害影响,可以存活也 可能不能存活。
致畸作用(teratogenic effect):均指在妊 娠期(出生前)接触外源性理化因素引起 后代结构畸形的特性或作用。 致畸作用所表现的形态结构异常,在出 生后立即可被发现。


在器官发生期中,致畸物与胚胎接触可能造成 形态结构异常;也有可能发生胚胎死亡、生长 迟缓。

发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器 官发生期,但在此期间,各种不同器官还各有特 别敏感的时间,即“靶窗”(target window)。 如大鼠器官发生期为受精后9~17天,但眼的 最敏感期为受孕后9天,心脏和主动脉弓约为9~ 10天之间。
包括 ①结构畸形 (structural abnormality) ②生长迟缓 (growth retardation) ③功能障碍 (functional deficiency) ④胚胎死亡(embryo death)
胚胎毒性(embryotoxicity):通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。 表现为:胚胎期染毒而出现畸胎、生长 迟缓、着床数减少和吸收胎,也偶有晚死胎。

同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触,可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 。 如将大量维生素A在受精后第8天给予大 鼠,主要出现骨骼畸形;如在第12天给予, 则诱发腭裂 。
胎儿期
器官形成结束后(以硬颚闭合为标志)即进 入胎儿期(人类从56-58天起) ,直到分娩。 特点:以组织分化、生长和生理学的成熟 为主
致畸物 (teratogen) :凡在一定剂量下,能 通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰,使子代出生后具有畸形的化合物称为致 畸物或致畸原。
发育毒物(developmental toxicant):能 造成发育毒性的物质,发育毒物应是在未诱 发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
卵子受精后一直至出生为止,都称为孕体 (conceptus) 包括:(一)着床前期 (二)器官形成期 (三)胎儿期 (四)围生期和出生后的发育期
着床前期发育毒性
从受精算起,到完成着床之前(人类为1112天,啮齿类动物为前6天); 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡,即着床前丢失 ;

也有着床前接触毒物导致畸形的例子,如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期(胚胎发育期)

在致畸作用中,对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期,一般称为危险期(critical period)或关 键期 。 人是3-8周;在常用试验动物中,自受精日计算, 大鼠器官发生期约为9~17天,小鼠器官发生 期为7.5~16天,家兔为11~20天。
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量 下,对受孕母体产生的损害作用。具体表 现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直 至死亡
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降,正常 增长受到抑制。抑制程度,不超过不接触受试物对 照组动物的10%。 严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久 性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机 能明显受损及其它中毒症状,甚至死亡。
第一节 生殖毒性
生殖毒性(reproduction toxicity) 是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对 后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/ 胎儿、新生儿的损害。
1.外源化学物对雄性生殖系统的损害
对雄性生殖系统的直接影响
棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机 磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物
干扰睾丸的功能及结构。
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