肺血栓栓塞症的诊疗现状及展望参考模板

肺血栓栓塞症的诊疗现状及展望【摘要】肺血栓栓塞症具有高发病率、高误诊率和高病死率。

其栓子主要来源于下肢深静脉血栓，其和下肢深静脉血栓是一个疾病的两个阶段。

该病各种临床表现多与缺氧及肺动脉高压导致的血流动力学不稳定密切相关。

常用的无创诊断手段包括心电图、胸部X线、D 二聚体定量、血气分析、心脏超声、CTPA、MRA及核素肺通气灌注扫描等。

有创检查主要是肺血管造影。

CTPA在肺动脉主干、叶、段水平的肺栓塞诊断敏感性为96%,特异性为92%, 已经逐步被认为是取代肺血管造影的无创检查之首选。

肺血栓栓塞症的主要治疗包括病因干预、抗栓治疗及并发症对症支持等治疗。

对急性大面积血栓患者,溶栓治疗疗效优于单纯抗凝。

抗凝治疗是肺血栓栓塞症的基础治疗，常用药物有普通肝素、低分子肝素和华法林。

普通肝素治疗强调早达标和稳定达标，在治疗急性大面积血栓中疗效优于低分子肝素，后者在治疗急性非大面积血栓中疗效等于甚至优于普通肝素。

华法林半衰期长，起效慢，用于预防慢性血栓形成，使用疗程至少3个月。

影响肺血栓栓塞症的预后因素为急性右心衰和慢性肺动脉高压。

急性肺血栓栓塞症患者未能及时诊治、病程慢性迁延、溶栓治疗无效、多发的反复的亚型肺小血栓导致压力升高等因素均容易导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发展。

降低肺动脉高压的药物可能有助于改善预后。

【关键词】肺血栓栓塞症诊断抗凝治疗慢性血栓性肺动脉高压抗凝门诊
肺血栓栓塞症具有高发病率、高误诊率和高病死率，严重影响患者生活质量和工作能力，其发病率在美国约273 000人/年,在心血管疾病中是发病率占第3位的疾病；其病死率仅次于冠心病和脑卒中［1］。

目前，我国尚缺乏这方面的流行病学资料。

经过近10年的宣传培训，广大医务人员对该病的诊断意识有了很大提高，大型综合性医院每年诊断阳性率约8%～10%，研究重点已经转移到治疗和预防,但基层医院在诊断问题上仍存在较大难度。

肺血栓栓塞症的高危人群包括久坐职业者、孕妇、下腹以下部位手术者、上肢静脉吸毒者、肿瘤患者、心血管疾病患者、血液病、结缔组织病者。

其栓子主要来源于下肢深静脉血栓，其和下肢深静脉血栓是一个疾病的两个阶段。

下肢深静脉血栓患者中有约近50%者继发肺血栓栓塞症。

其他被忽略的栓子来源还包括:腹部病变（包括腹部及盆腔的手术）、肿瘤（尤其胰腺癌）、上肢病变（包括吸毒和深静脉穿刺者）等疾病状态。

按主要成分区分栓子有血栓、气栓、脂肪栓塞、菌栓和癌栓等，其中以血栓最为常见。

和冠状动脉内血栓不同的是，下肢深静脉血栓和肺血栓栓塞症以红色血栓为主。

任何导致血管内皮损伤、血液流速缓慢或凝血因子异常的疾病均有可能导致血栓的形成。

导致血栓形成的病因尚可以划分为可逆性和不可逆性的。

肿瘤和易栓症等不可逆性疾病由于致栓因素的不断刺激，血栓会反复形成。

典型病例可以先后表现出下肢局部病变-呼吸系统表现-右心衰竭等临床过程。

而出现典型胸痛-呼吸困难-咳血三联征的急性患者不到1/3。

在表现上容易和急性冠脉综合征、气胸、肺炎，主动脉夹层、心包炎及ARDS等疾病混淆。

由于诊疗不及时，亚急性和慢性患者较急性者更为多见，多表现出不典型的胸闷和呼吸困难等。

急性大面积肺血栓栓塞症者可以有晕厥甚至猝死等表现。

各种临床表现多与缺氧及肺动脉高压导致的血流动力学不稳定（低血压-右心衰）密切相关。

患者缺氧表现和低血压状态不完全平行或不同步出现，究其原因受血栓累及的血管床面积、起病快慢、栓子大小及形状等多因素影响。

导致低血压的关键因素为血管床机械性阻塞（病因比例> 50%），而神经体液因素导致血管通透性增高，血液成分外渗为次要因素［2］（<50%）。

导致缺氧的原因包括通气血流比例失调（为主要因素）：管腔机械性阻塞有气无血；神经体液因素-支气管反射性痉挛；右向左分流现象和患侧膈肌上抬等。

肺血栓栓塞症检查手段分为无创和有创性。

常用的无创诊断手段首先包括心电图、胸部X线和D二聚体定量及血气分析；其次为心脏超声（包括床旁超声、经胸及经食道超声）；最后是CTPA、MRA及核素肺通气灌注扫描。

有创检查主要是肺血管造影，肺血管超声内镜不作为常规检查手段。

当前公认的能够间接提示该病的无创检查结果有：ECG的
ⅠSⅢTⅢQ；胸部X线和心脏超声的肺动脉高压和右心增大；大于0.5mg/L的D二聚体水平；血气分析低氧及低碳酸血症；肺动脉内充盈缺损和截断的CTA及MRA征象；通气灌注扫描不匹配的核素结果等。

对无创检查手段比较公认的评价有：影像学检查的CTPA（肺动脉CT 血管成像）与功能学检查的核素肺通气灌注扫描不能互相取代；CTPA 在肺动脉主干、叶、段水平的肺栓塞诊断敏感性为96%,特异性为92%, 已经逐步被认为是取代肺血管造影的无创检查之首选［3］，但其对段以下栓塞的诊断阳性率不如核素肺通气灌注扫描高。

MRA是最先进的、最有发展前景的无创检查技术;对识别肺动脉管腔内的慢性病变差于CTPA,但对反映血管轮廓的改变优于CTPA 。

心脏超声不能作为诊断血栓栓塞性肺动脉高压的金标准,但可以作为筛查和评判预后的无创检查。

D二聚体 <0.5mg/L时可较准确地除外急性肺血栓栓塞症。

新的血液指标BNP 及叶酸的辅助诊断价值有待评估。

肺动脉造影一直被视为诊断肺栓塞的“金标准”,对肺栓塞的准确诊断率可达95%，但相当多医院无法开展此检查。

患者恶化的心肺肾脏功能也制约着该检查的实施。

当前对无创检查手段认识尚存在一些不足之处：（1）不能正确识别心电图上的右心缺血表现；（2）对D二聚体水平的规律性变化缺少分析总结；（3）对低氧患者的左心舒张功能下降和右心/左心大小比例失调的诊断敏感性不够；（4）对慢性肺血栓栓塞症的CTPA影像学表现缺乏有效识别。

正是由于缺乏有效鉴别新旧血栓的诊断手段,影响抗凝
治疗剂量的把握。

肺血栓栓塞症的主要治疗包括病因干预、抗栓治疗及并发症对症支持等治疗。

可逆性疾病的病因干预有利于减少血栓的复发；而不可逆的病因决定了血栓的易复发性及抗凝治疗的长疗程。

抗血栓药物治疗主要包括药物溶栓和抗凝治疗。

由于下肢深静脉血栓和肺血栓栓塞症以红色血栓为主，注定了以抗血小板为主的阿司匹林在病因干预上治疗价值有限，这是与冠状动脉血栓治疗不同之处。

合并症和并发症治疗包括对下肢血栓的处理和对呼吸衰竭及心衰进行对症支持治疗。

在以上治疗中注意评估病因的可逆性及干预成功几率、药物抗栓治疗获益及出血风险比值、选择特异性强的溶栓药物和能够改善远期预后的药物。

国内外临床试验均已经证实对急性大面积血栓患者,溶栓治疗疗效优于单纯抗凝者。

急性非大面积血栓患者溶栓治疗尚有争议。

我国由阜外医院推荐的尿激酶2万u/kg 2h外周静脉溶栓方案已完成多中心临床试验，成功应用于临床，并证实2h溶栓方案疗效优于传统的持续溶栓法。

溶栓治疗出血率约3%～20%。

由于肺血管内血栓数目多而体积小、分布面积广，肺血管内局部溶栓相对外周静脉溶栓无优势可言。

溶栓后血管是否再通可以从肺动脉造影、B超、 ECG、D二聚体、临床症状、血压、SpO2等指标变化进行评判。

溶栓治疗的难点在于对再次梗死的判断及治疗，药物剂量不易把握。

癌栓和菌栓及心肺复苏后等患者为相对禁忌。

由于有了分子生物学技术的渗透，溶栓药物已
经朝着特异性强（针对血栓局部的纤维蛋白）的方向发展，藉此以减少出血发生率和提高血管再通率。

有关体外循环下肺动脉血栓内膜切除术，主要适应于内科治疗失败或无溶栓条件；右心房或右心室内有血栓;动脉造影确诊肺动脉主干及主要分支巨大栓塞或骑跨栓塞；有严重血流动力学改变的濒危病人。

此方法为解决绝症办法之一；手术取栓病死率高，应严格根据本单位条件把握手术适应证。

有关介入治疗，第七届ACCP抗栓与溶栓治疗指南不推荐大多数患者用导管抽吸或粉碎术。

其适应证为急性重症伴循环衰竭、休克或昏迷者；溶栓治疗禁忌或无效者；高龄者。

其疗效尚在进一步探讨中。

腔静脉滤器置入术的目的是预防下肢深静脉血栓（DVT）栓子脱落导致肺血栓栓塞症（PTE），主要适用于近端肢体DVT伴有抗凝治疗有禁忌；或充分抗凝后仍有静脉血栓增大或栓塞发生的可能；以及用于肺动脉血栓内膜切除术前。

其疗效虽然可减少肢体近端DVT栓子脱落，但滤器对PTE的预防作用被滤器上游DVT的增加而掩盖;对患者的死亡率也无有益影响;加之存在滤器并发症,目前对滤器的安装趋于保守。

未经治疗的肺血栓栓塞症死亡率约为30%，但经过充分的抗凝治疗者死亡率可以下降到2%～8%。

抗凝治疗是肺血栓栓塞症的基础治疗，其统计的出血率约3%～7%。

常用抗凝药物有普通肝素、低分子肝素和华法林。

普通肝素由于半衰期短、起效快，在治疗急性大面积血栓中疗效优于低分子肝素；常规剂量有间接促进血栓溶解作用；超大
剂量反而促进血栓形成。

由于现代抗凝循证治疗学要求减少血栓的并发症及复发率，故当前普通肝素治疗强调以下要点：（1）指导抗凝的APTT必须处于45～70s的达标范围；（2）争取24h内尽快达标［4］；（3）需要连续2次以上稳定达标；（4）使用依体重调节剂量的量表化治疗策略-RASCHE量表指导肝素抗凝。

需要指出的是，普通肝素的治疗剂量要强调个体化，已经观察到国内患者的肝素维持剂量小于国外患者［5］。

低分子肝素半衰期稍长，在治疗急性非大面积血栓中疗效等于甚至优于普通肝素；其对凝血时间影响小，在操作、给药次数、监测上均较普通肝素可控性好。

但因为半衰期较长、起效缓慢,早期（如数小时内）不容易发现抗凝未达标的患者。

不同品种的低分子肝素抗凝疗效不能等量换算。

指导低分子肝素抗凝疗效的实验室指标为抗因子
Ⅹa活性。

通常需要监测抗凝指标的情况仅包括以下人群:婴幼儿、儿童、孕妇、肾功能不全、体重小于40kg或大于100kg者，其余人群不推荐常规监测。

华法林半衰期最长，起效最慢，用于预防慢性血栓形成。

其使用疗程至少3个月，并根据病因干预成功与否和血栓复发风险高低决定终止或延长治疗；某些不可逆病因的患者需要华法林终身治疗。

整个抗凝治疗过程分为单纯肝素抗凝期、肝素和华法林重叠抗凝期及单纯华法林抗凝期。

肝素治疗后第3天开始加用华法林, 监测INR达标（2～3）并至少连续稳定2天后停用肝素。

对监测INR 指标不方便或对华法林有使用禁忌证者，可以长期使用低分子肝素（3～6个月）替代华法林。

建议华法林的剂量调节方法参照ACCP制订的治疗指南。

抗凝治疗今后的研究发展趋势可能在于：（1）靶向治疗：解决与出血并存的血栓状态；（2）局部治疗：减少继发性全身性高凝状态。

影响肺血栓栓塞症的预后因素为急性右心衰和慢性肺动脉高压。

对改善预后的系统治疗尚未形成共识，但国外一直在探求中的治疗包括：（1）降低慢性血栓性肺动脉高压：如前列环素、口服磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非及内皮素受体拮抗剂波生坦。

西地那非是有力的肺血管扩张剂。

可以改善平均肺动脉压、平均肺楔入压、MRC呼吸困难评分、NYHA分级和气体转运；还可以改善肺血管阻力指数、CVP、心脏指数、动脉血氧及6min步行距离。

波生坦是具有双重活性的内皮素受体拮抗剂（ ETA 和ETB ），对早期肺动脉高压效果尤为明显。

以上
药物在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中运用经验不多，对长期疗效的研究资料更少。

（2）对逆转肺血管与右室心肌重构、保护心肺功能、平衡凝血状态的综合性循证医学治疗的研究有待开展。

在急性PTE发病30天内，超过90%的患者，其肺血栓的自然结局可以表现为大部分溶解、完全溶解并恢复正常肺循环。

多数接受合理溶栓和充分抗凝治疗的急性肺血栓栓塞症患者能够存活。

早期报道发现非致命性急性肺血栓栓塞症中大约有0.1%～0.5%患者发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压［6］（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension ,CTEPH ）。

近期的前瞻性多中心队列研究显示CTPH累积发生率为3.8%。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压是由于急性大块肺栓塞或复发性肺动脉血栓导致肺血管床横截面积堵塞50%以上，引起的慢性持续性肺动脉高压。

发病3个月以上者可称为慢性。

急性PTE患者未能及时诊治、病程慢性迁延、溶栓治疗无效、多发的反复的亚型肺小血栓导致压力升高等因素均容易导致CTEPH的发展。

CTEPH的发生不单纯与血栓堵塞有关，实际上与血流剪切力、血管内压力、炎症、细胞因子和缩血管递质等多因素有关［7］。

其基础治疗为抗凝和降低肺动脉高压等治疗。

CTEPH高水平的肺动脉平均压和总阻力与高死亡率密切相关。

严重肺动脉高压的患者比轻度患者手术死亡率高6倍。

肺动脉平均压大于30mmHg时是预后恶劣和病情迅速进展的最强预测因子［8］，5年生存率约为30%，大于50mmHg时仅为10%。

综上所述，对基层医院诊疗肺血栓栓塞症的一些建议归纳如下：（1）警惕高危人群；（2）熟悉常见症状；（3）利用现有五大无创检查排除诊断。

临床多见胸闷者,常见病因在于心源性、肺实质、肺间质源性（包括肺血管）病变，采用以下三定诊断思路，有助于确定临床肺血栓栓塞症疑诊病例：（1）定位诊断：①X线有助于除外肺实质病变（如气胸）、典型的肺间质（如纤维化）和心衰。

②心电图-心肌酶无动态变化有助于除外典型冠脉病变如急性心梗。

③心脏超声有助于除外左心源性病变（急性心梗、心衰、心包积液、主动脉瘤）；胸片正常的右房右室扩大有助于定位病变在肺血管或原发右心病变；没有室壁运动下降、心率增快、左心肥厚的左室舒张功能下降（超声结果）有时候也间接提示病变在肺动脉和右心系统。

④血气分析-低氧血症提示肺呼吸膜的病变,即O2弥散-交换障碍；心源性肺水肿也可以引起低氧血症,但根据双肺啰音特点、X线、心脏超声就可以除外左心衰,故进一步将病变定位于肺间质（CT平扫可除外有无间质病变）和肺血管。

⑤心电图: 注意右心导联（Ⅱ、Ⅲ、aVF导联、V1到V3导联）的T波倒置及V1到V3导联从右向左T波倒置幅度逐步变浅；新出现的RBBB和右室高电压等表现。

典型的ⅠS ⅢTⅢQ心电图临床出现不到30%,非栓塞性肺血管疾病也可以出现,并非肺血栓栓塞症的特点，但出现有助于诊断。

心电图只能提示右心向量改变（如缺血）,不能提示病因，也不能提示以上改变是右心的原发或继发病变，但正常的心肌酶和低氧血症支持右心继发性病变（故原发病变可能来自肺血管）。

（2 ）定性诊断：D二聚体阳性只提示体内存在急性纤溶活动,最常见就是血栓形成和分解，但其他状况如SIRS 状态也可出现D二聚体阳性。

（3）定量诊断：根据D二聚体水平大于500μg/L。

基层医院（包括社区医院）可以在肺血栓栓塞症的一级预防治疗中发挥以下作用: 建立胸闷（胸痛）门诊, 通过现有的无创手段筛查高危患者和疑诊患者,转送到上级医院确诊;开展抗凝门诊, 对高危患者进行宣教；对已经确诊的患者,长期随访和监控其抗凝指标（APTT 和INR）,为国内PTE抗凝治疗积累循证治疗的第一线材料;逐步建立完善的抗凝治疗和管理制度,力求由门诊监测逐步过渡到家庭自身监测。

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