(病理学)中发热课件

散热中枢（+）
散
冷敏神经元 血温↓ 放电频率↑ 热↑
产热中枢（+）
产
发热时， EP作用于体温调节中枢→产生发热中枢介质→ 引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质
1.正调节介质 （1）前列腺素E 支持依据：PGE注入动物脑室 EP注入脑室 EP+下丘脑 组织 中 PGE也↓ 不支持依据： ①PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体 温升高，但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高； 发热
③AVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 OVLT区对EP的通透性或结合力
降低
（2）黑素细胞刺激素（α—MSH）（最强的解热物） 依据： ① 脑室内或静脉内注射α—MSH都有解热作用，并且在 不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。 ② 在EP引起的发热期间，脑室中隔区α—MSH含量升高 ③ 内源性α—MSH能限制发热的高度和持续时间 ④ α—MSH解热作用与增强散热有关 （3）脂皮质蛋白—1 钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑 、肺等器官中。 研究表明：①GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1 的释放； ②向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制 IL-1β、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。
调定点无变化或损伤 效应器障碍 体温可很高，甚至致命
物理降温
体温可较高，有热限 对抗致热原
第2节
• 发热激活物→
病因和发病机制
机体 → 激活产内生致热源细
胞→ 内生致热源（EP） → 作用于体温调节
中枢 → 中枢发热介质的释放 → 调定点上移
→ 体温↑ 发热激活物（Ep诱导物）
外致热原
体内产物
（一）外致热原：
四 调节方式
来自体内外的发热激活物
产EP细胞产生EP
EP经血液循环到达颅内，POAH，OVLT附近
引起发热介质的释放
作用于相应的神经元
调节体温至与调
调定点上移 调整产热与散热 定点相适应的水平 五 发热的时相 体温上升期 高温持续期 体温下降期
体温上升期： 调定点上移→ 正常体温对中枢为冷刺激 放电频率↓ 放电频率 ↑ 散热中枢抑制 产热中枢激活
体温↑ 体温不变 体温↓ 体温↑
cAMP↑ EP 上移 下丘脑Na+/Ca2+↑ 调定点
证明一个因子与一个事件属于因果关系， 关键是改变因子的浓度，事件的强度也随 之改变。
以cAMP与发热的关系为例说明。 发热时，脑脊液中cAMP含量升高。 因果？伴随？
磷酸二酯酶 AMP cAMP 5 AMP ① 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂--茶碱（theophiline)
（一）定义： 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的 能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的 小分子蛋白质。 （二）内生致热原的种类：
1 白Βιβλιοθήκη Baidu胞介素--1（IL-1）
. ⑴ 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，
星状细胞，肿瘤细胞 等
⑵ 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体
热能来源——物质代谢产生（产热）。 蛋白质（4.1千卡） 维持体温 ①来源 脂肪（9.3千卡） [0] 机械能 糖（4.1千卡） ATP（贮存） ②调节方式 外因（低温）刺激 外因（高温）刺激
2)散热与调节
代谢加强，产热↑ 代谢↓，散热↑
①方式：热辐射、传导、蒸发、加热食物与空气 ②调节： 外 周血管扩张、排汗、呼吸
热敏神经元抑制
冷敏神经元激活
皮肤血管收缩、 皮温降低 → 散热↓ 寒战和代谢加强 → 产热↑
体温升高到调定点水平
热代谢特点：散热↓产热↑，产热＞散热
T↑
高温持续期： 体温升高到调定点水平，表现为：寒战停止，出现散 热，产热与散热在高水平上保持平衡。 （皮肤血管扩张 → 血液流量↑、皮温↑ 问：热代谢特点，临床表现怎样？ 体温下降期： 病人自觉酷热）
腺苷酸环化酶
能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应； ③给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。
②PDE激活剂--尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应；
cAMP是EP性发热的中枢介质！
(4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应， 还介导非体温性急性期反应。 支持依据： ①IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使 动物脑温和结肠温度明显升高 ②CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂
启动细胞因子的基因表达
合成内生致热原
三 体温调节机制
（一）调节中枢：
正调节中枢：POAH视前区下丘脑前部
负调节中枢： MAN中杏仁核 ，VSA腹中膈
（限制体温升高） （二）致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径：
1 通过血脑屏障转运入脑：
① 在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可 饱和转运机制；
③AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用
④IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可 完全抑制这种解热效应。 主要是通过V1受体起作用 AVP参与体温负调节的可能方式： ①发热时，VSA、MAN分泌AVP↑ AVP受体V1 POAH整合神经元 EP引起的发热↓ ②AVP抑制产EP细胞 EP合成↓
小：单峰热 大：双峰热
中度耐热 不耐热 单峰热 单峰热
（剂量依赖）
耐受性 产生
不产生
不产生
产生
不产生
（三）内生致热原的产生和释放
1 产EP细胞： 巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞 肿瘤细胞类：白血病细胞、何杰金病瘤细胞 其它：内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等 2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：
3 干扰素：（IFN）： 由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质 ；有多种亚型，其中与发热有关的是IFNα、IFNγ；不 耐热、600C、40min可灭活 。 支持依据： ①IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； ②可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。 4 白细胞介素-6（IL-6）： 由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子 ，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。
月经前期
生理性
体温升高
剧烈运动
应激
发热 ：调节性体温升高---调定点上移
病理性
过热： 非调节性体温升高----调定点未
移动，而是体温调节障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢
过热和发热的比较 过热
无致热原
发热
有致热原 调定点上移
病因
（体内因素周围环境温度过高）
发病 机制 效应
防治 原则
3迷走神经向体温调节中枢传递信号： 依据：①切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发 热；
②肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。
通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢
M
OVLT区
毛细血管
M
EP
POAH 神经元
第三脑室 视上隐窝
POAH 神经元
视神经交叉
（三）发热中枢调节介质 热敏神经元 血温↑ 放电频率↑ 热↑
G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌
（代谢产物，全菌体）
1 细菌 G_菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌
（全菌体，胞壁---肽聚糖，脂多糖(LPS)）
分枝杆菌：结核杆菌
2 病毒： 流感V、麻疹V
（全病毒体，血细胞凝集素）
3 真菌：白色念珠菌----全菌体，荚膜多糖，蛋白质
内毒素（ET）是常见的外致热源，分子 量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热 1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除 ，是血液制品和输液过程中的主要污染物。 反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同 剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞培养 EP↑
4 螺旋体：钩端螺旋体----钩体病 子）
（溶血素、细胞毒因
回归热螺旋体------回归热 （代谢裂解产物） 梅毒螺旋体 （外毒素）
5 疟原虫：进入人体红细胞→破裂后释放 裂殖子和代谢 产物
（疟色素）→发热 （二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细
胞
3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶
内生致热原（EP）：
抑制IL-1β、IL-6等EP性 发热 不支持依据：TNFα、IL-1α性发热并不依赖于CRH
（5）一氧化氮（NO） 与发热有关的可能机制： ① 作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升 ② 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 ③ 抑制发热时负调节介质的合成与释放
2.负调节介质
（1）精氨酸加压素（AVP） 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于 中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视 上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT 、VSA、MAN含量丰富。 依据： ①把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发 热； ②在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的 效应器产生不同的影响： 250C 加强散热 40C 减少产热
⑶ 阻断剂为水杨酸钠
⑷ 不耐热、70oC、30min丧失活性
2 肿瘤坏死因子（TNF）
多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一 种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两 种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不 耐热、700C、30min丧失活性 。 支持依据： ①TNF iv ② 一般剂量 大剂量 ③脑室内注射 发热，可被布洛芬阻断 单相热 双相热 发热，并伴有PGE↑
概
述
• 定义：由于致热原的作用使调定点上移 引起调节性体温升高（超过0.50C）。 • 体温的相对稳定是在体温调节中枢的调 控下实现的。
• 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH)
• 次级中枢 作用
延髓、脊髓，对体温信息有整合
• 调定点学说(Set Point, Sp )
☻体温调节
1）产热与调节
发热激活物（ET）和EP的种类的比较
ET 来源 G-细菌
内源性致热原（EP）
IL-1 TNF IFN MIP-1
单核、M 糖蛋白
12~18
M 蛋白质
17~25
淋巴
单核
成分 磷脂多糖
糖蛋白 肝素结合 蛋白质
15~17 ?
分子量 1000~2000
（KD）
耐热性 致热
耐热 双峰热
不耐热 双峰热
不耐热
高峰期
自觉酷热 皮肤干燥、发红
支持依据： ①IL-6能引起各种动物的发热反应； ②iv或脑室内注射IL-6 T↑，可被布洛芬和吲哚美 辛阻断; ③动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性↑; ④用IL-1β抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的 ↑.
5 白介素2（IL-2） 也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导 人单核细胞产生TNF、IFNγ，因此有人认为IL-2可 能是其他的EP间接引起发热。 6 其他 如：MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被认为与发热有
由于发热激活物，EP，发热介质消失→调定点下移
散热 ↑ 产热↓→体温下降
问：热代谢特点，临床表现怎样？
发热的时相及热代谢特点
典型的发热过程分为3个阶段。
42 C 调 定 点 上 移 调 定 点 恢 复
37C
体温正常
体温上升期
高热 体温下降期 持续期
热代谢特点
体温上升期
产热>散热
交感神经兴奋，皮肤血管收缩 皮肤苍白、四肢冷厥 交感神经兴奋，竖毛肌收缩 “鸡皮” 皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感 恶寒 受器 寒战 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩
第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞）
发热激活物中的脂多糖（LPS）
血清中的LPS结合蛋白（LBP）
可溶性CD14
LPS--sCD14复合物
作用于受体
激活细胞
产生EP
第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞）
LPS--LBP--mCD14复合物 LPS 跨膜蛋白（TLR） 激活细胞
信息导入细胞内
激活核转录因子
② EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑 脊液循环到达POAH。
2 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢： ① OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱 部位，存在有孔cap ，对大分子物质有较大的通透性 ；
② EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热
体温升高，脑脊液中PGE 合成、释放PGE
PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液
②将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响，1/2冷 敏神经元不受影响；
③MIP-1的致热性不依赖于PGE。 ⑵Na+/Ca2+比值 依据： 动物脑室灌注
0.9%NaCl 蔗糖溶液 Ca2+ 降钙剂EGTA
cAMP增加