奥硝唑注射液处方工艺研究
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・ ６ １・
奥硝 唑注 射液处 方工艺研究
李玉钦 ’ 张 辉 ｚ
（ １ 、 哈 尔滨誉衡 药业股份 有限公 司 ， 黑龙江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ２ 、 哈 尔滨凯程制 药有 限公 司， 黑龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘 要： 目的 ： 奥硝 唑 注射 液 样 品 制 备 。方 法： 对 奥 硝 唑 注射 液 处 方 及 工 艺 进行 筛选 。 结 果 ： 通过辅料 用量筛选、 活 性 炭 用 量 筛选 、 ｐ Ｈ
１ ５ ～２ ５
表 １灭菌前后变化情况
处方 ｌ
ｌ ５ ２
５１ ２ １
１ ５ ３ ２ ４ ８ ３ 毋
４ ５ ５ ５ 研
处方 ２ ２ ４ ９
处方 ３ ３ ５ ５
处方 ４ ４ ５ １ 处方 ５ ５ ５ ０
与有关物质关系 曲 线
值 筛选、 灭 茵条件 筛选确定奥硝 唑注射 液处方， 工 艺验证及稳定性研究结果表 明所确 定处方工 艺可行。结论 ： 所确定奥硝唑 注射液可 以保
证 产 品质 量 。 关键词 ： 奥硝唑 ； 处方； 制备 ２ ｒ ＿ 艺； 稳 定 性
目 前 国内已上销售的奥硝唑注射液处方 中溶剂主要为乙醇或丙二 醇。如以乙醇为渤 ０ ， 乙醇与 奥硝唑存Ｉ 在双硫沦 反应 ， 使用过程 中可雠存 在严重不良 应。以丙二醇为溶剂丙二醇用量超过安全用量， 存在安全隐 患。为增加奥硝唑注射液用药安全陛， 参 照国外上市奥硝唑注射液处方目 ， 通过处方筛选建立奥硝唑注射液安全处方。 １材料与仪器 奥硝唑 、 聚乙二醇、 乙醇 ； 灌装封 口机 、 安瓿超声波清洗机 、 安瓿检漏 蒸汽灭菌柜。wk.baidu.com ２ 方法与结果 ２ １处方研究。奥硝唑注射液原研处方中主药为奥硝唑 ０ ５ ｇ 、 辅料为 聚乙二醇、 乙醇 ， 通过含量测定方法测定处方中乙醇量为 ｌ ｍ ｌ ， 聚乙二醇量 为１ ． ０ ｍｌ 。按照此处方量进行工艺研究。 ２ ２ ｐ Ｈ值范围筛选。 参照奥硝唑注射液质量标准（ 山西普德药业有限 公司） 日 、 奥硝唑氯化钠注射液质量标准（ 陕西金裕制药股份有限公司、 西安 万Ｉ ０ 药有限公司） 呻 溶液的 ｐ Ｈ值均在 ５ ５以下 ， 因此 ， 对本 品的 ｐ Ｈ值 在５ ５以 亍 筛选， 配制奥硝唑溶液 ， 分为 ５ 份， 调ｐ Ｈ值分别为 １ ５ 、 ２ ． ５ 、 ３ ５ 、 ４ ５ 、 ５ ５ ， 于１ ２ １ ￣ Ｃ 灭菌 １ ５ 分钟 ， 考察灭菌后 ｐ Ｈ值 、 有关物质及含量 ， 结 果见表 １ 、 图１ 。 结果表明： 溶液灭菌后 ｐ Ｈ值及含量基本无变化， 灭菌舌有 关物质有所增加， 根据有关物质变化 隋况 ， 初步确定溶液的ｐ Ｈ值范围为
图 １
表 ２ 活性炭对含量吸附考察
２ ３活 碳用量的选择。 相关 漱 明在酸 抬液 中， 温度为 ７ ０ ￣ Ｃ 时 滑ｌ 生炭的吸附效果好 ， 本品溶液具有一定黏度， 在温度较高时黏度降低 ， 便于脱炭， 奥硝唑对温度 急 定， 因此， 确定吸附、 脱炭时的韫度为 ７ ０ ℃。 取处方量乙醇 、 聚乙二醇 ， 加入注射用水适量 ， 搅拌均匀 ， 调ｐ Ｈ值至 １ ． ９ ０ ， 向其中加奥硝唑 ２ ５ ２ ６ ￣调 ｐ Ｈ值至 ２ ． １ １ ， 溶液分成 ４份（ Ｉ、 Ⅱ， Ⅲ， 试样品有关物质略有增加， 含量有所下降 ， 但均不高于参 比制剂， 所生产 Ⅳ） ， —份 （Ｉ ） 未脱炭 ， 取三份（ Ⅱ， Ⅲ， Ⅳ） ， 分别加人 ［ １ １ ％、 ０ ２ ％、 Ｏ ． ５ ％（ ｇ ／ ｍ１ ） 的小试样品质量不低于 参 比制 剂； 初步试验结果表明所选用的工艺可行 ， 活『 生 炭， ７ ０ ℃搅拌 ３ ０ 分钟 ， 脱炭， 检查细菌内毒素、 含量， 结果见表 ２ 。 结果 口 Ｊ 以边 步放大生产 。 表明： 用Ｑ １ ％、 ０ ２ ％、 叱 的活 『 生 炭除热原及杂质时， 内毒素检查符合规定 ； ２ ． ７中试样品制备及评价 ： 按照确定处方及制备工艺制备三批中试样 活 陛炭对奥硝唑均有吸附， 为更好地保证产品质量 ， 将活 炭的用量定为 品， 结果表明样品批间—致 激 子 ， 产品质量与参Ｅ 匕 帝 ０ 剂等同。 ０ Ｌ ２ ％， 根据活性 断肖 唑吸附量， 确定在生产时按照 １ ０ 耐 矍 料。 ２ ８稳定陛砰 劫金 缝 冲 价 ：配（ ． ｉ 黼 Ｉ 生砰 罕 ． 果表明本品与葡 ２ ４灭菌条件的筛选。取处方量乙醇、 聚乙二醇， 加入注射用水适量 ， 萄糖、 氯化钠配伍良好， 对 中试样品进ｆ 亍 力 口 速６ 月试验及长期 １ ２ 月试验， 搅拌均匀， 调ｐ Ｈ值至 １ ． ９ ８ ， 向其中加奥硝唑 ５ １ ２ 舀 调ｐ Ｈ值至 ２ ． ０ ４ ， 加注射 加速试验及长期试验结果与 ０月比铰基本无变化 ，变化趋势与参比制剂 用水 （ 调ｐ Ｈ值至 ２ ３ １ ） 至１ ０ ０ ０ ｍ ｌ ， 溶液分成 ５ 份， —份未灭菌， 其它四份 致， 试殓 目 辕 明本品稳定 好。 分别于 １ ０ ０ ￣ ２ 灭菌 ３ ０分钟 、 ｌ １ ５ Ｔ ： 灭菌 ３ ０分钟 、 １ ２ １ ￣ Ｃ灭菌 ｌ ５分钟 、 ２ ９安全 耽 ｉ 胡丝胡 阶： 溶血ｌ 生试验备 探 表 明奥硝唑注射液对 １ ２ １ ℃灭菌 ３ ０ 分钟 ， 对样品的ｌ 生 状、 无菌 、 有关物质及含量进行考察。与未 家兔红细胞无溶血与凝聚作用 ；血管刺激 ｆ 生 试验结果表明奥硝唑注射液 灭菌相比， 灭菌后无菌检查符合规定 ， 有关物质均有所增加 ， 含量略有下 对家兔无血管刺激 怍用；过敏ｌ 生 试验结果表明奥硝唑注射液对豚鼠不 降； １ ２ １ ￣ Ｃ 灭菌 ３ ０分钟有关物质增加较大 ，１ １ ５ ℃灭菌 ３ ０ 分钟与 １ ２ １ ￣ Ｃ 产生过敏反应。 灭菌 １ ５ 分钟所考察指际变化相似，确定本品的灭菌温度为 １ ２ １ ℃、 １ ５分 质量研究、 稳定陆研究的结果表明三批中试样品的产品质量稳定 ， 证
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奥硝 唑注 射液处 方工艺研究
李玉钦 ’ 张 辉 ｚ
（ １ 、 哈 尔滨誉衡 药业股份 有限公 司 ， 黑龙江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ２ 、 哈 尔滨凯程制 药有 限公 司， 黑龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘 要： 目的 ： 奥硝 唑 注射 液 样 品 制 备 。方 法： 对 奥 硝 唑 注射 液 处 方 及 工 艺 进行 筛选 。 结 果 ： 通过辅料 用量筛选、 活 性 炭 用 量 筛选 、 ｐ Ｈ
１ ５ ～２ ５
表 １灭菌前后变化情况
处方 ｌ
ｌ ５ ２
５１ ２ １
１ ５ ３ ２ ４ ８ ３ 毋
４ ５ ５ ５ 研
处方 ２ ２ ４ ９
处方 ３ ３ ５ ５
处方 ４ ４ ５ １ 处方 ５ ５ ５ ０
与有关物质关系 曲 线
值 筛选、 灭 茵条件 筛选确定奥硝 唑注射 液处方， 工 艺验证及稳定性研究结果表 明所确 定处方工 艺可行。结论 ： 所确定奥硝唑 注射液可 以保
证 产 品质 量 。 关键词 ： 奥硝唑 ； 处方； 制备 ２ ｒ ＿ 艺； 稳 定 性
目 前 国内已上销售的奥硝唑注射液处方 中溶剂主要为乙醇或丙二 醇。如以乙醇为渤 ０ ， 乙醇与 奥硝唑存Ｉ 在双硫沦 反应 ， 使用过程 中可雠存 在严重不良 应。以丙二醇为溶剂丙二醇用量超过安全用量， 存在安全隐 患。为增加奥硝唑注射液用药安全陛， 参 照国外上市奥硝唑注射液处方目 ， 通过处方筛选建立奥硝唑注射液安全处方。 １材料与仪器 奥硝唑 、 聚乙二醇、 乙醇 ； 灌装封 口机 、 安瓿超声波清洗机 、 安瓿检漏 蒸汽灭菌柜。wk.baidu.com ２ 方法与结果 ２ １处方研究。奥硝唑注射液原研处方中主药为奥硝唑 ０ ５ ｇ 、 辅料为 聚乙二醇、 乙醇 ， 通过含量测定方法测定处方中乙醇量为 ｌ ｍ ｌ ， 聚乙二醇量 为１ ． ０ ｍｌ 。按照此处方量进行工艺研究。 ２ ２ ｐ Ｈ值范围筛选。 参照奥硝唑注射液质量标准（ 山西普德药业有限 公司） 日 、 奥硝唑氯化钠注射液质量标准（ 陕西金裕制药股份有限公司、 西安 万Ｉ ０ 药有限公司） 呻 溶液的 ｐ Ｈ值均在 ５ ５以下 ， 因此 ， 对本 品的 ｐ Ｈ值 在５ ５以 亍 筛选， 配制奥硝唑溶液 ， 分为 ５ 份， 调ｐ Ｈ值分别为 １ ５ 、 ２ ． ５ 、 ３ ５ 、 ４ ５ 、 ５ ５ ， 于１ ２ １ ￣ Ｃ 灭菌 １ ５ 分钟 ， 考察灭菌后 ｐ Ｈ值 、 有关物质及含量 ， 结 果见表 １ 、 图１ 。 结果表明： 溶液灭菌后 ｐ Ｈ值及含量基本无变化， 灭菌舌有 关物质有所增加， 根据有关物质变化 隋况 ， 初步确定溶液的ｐ Ｈ值范围为
图 １
表 ２ 活性炭对含量吸附考察
２ ３活 碳用量的选择。 相关 漱 明在酸 抬液 中， 温度为 ７ ０ ￣ Ｃ 时 滑ｌ 生炭的吸附效果好 ， 本品溶液具有一定黏度， 在温度较高时黏度降低 ， 便于脱炭， 奥硝唑对温度 急 定， 因此， 确定吸附、 脱炭时的韫度为 ７ ０ ℃。 取处方量乙醇 、 聚乙二醇 ， 加入注射用水适量 ， 搅拌均匀 ， 调ｐ Ｈ值至 １ ． ９ ０ ， 向其中加奥硝唑 ２ ５ ２ ６ ￣调 ｐ Ｈ值至 ２ ． １ １ ， 溶液分成 ４份（ Ｉ、 Ⅱ， Ⅲ， 试样品有关物质略有增加， 含量有所下降 ， 但均不高于参 比制剂， 所生产 Ⅳ） ， —份 （Ｉ ） 未脱炭 ， 取三份（ Ⅱ， Ⅲ， Ⅳ） ， 分别加人 ［ １ １ ％、 ０ ２ ％、 Ｏ ． ５ ％（ ｇ ／ ｍ１ ） 的小试样品质量不低于 参 比制 剂； 初步试验结果表明所选用的工艺可行 ， 活『 生 炭， ７ ０ ℃搅拌 ３ ０ 分钟 ， 脱炭， 检查细菌内毒素、 含量， 结果见表 ２ 。 结果 口 Ｊ 以边 步放大生产 。 表明： 用Ｑ １ ％、 ０ ２ ％、 叱 的活 『 生 炭除热原及杂质时， 内毒素检查符合规定 ； ２ ． ７中试样品制备及评价 ： 按照确定处方及制备工艺制备三批中试样 活 陛炭对奥硝唑均有吸附， 为更好地保证产品质量 ， 将活 炭的用量定为 品， 结果表明样品批间—致 激 子 ， 产品质量与参Ｅ 匕 帝 ０ 剂等同。 ０ Ｌ ２ ％， 根据活性 断肖 唑吸附量， 确定在生产时按照 １ ０ 耐 矍 料。 ２ ８稳定陛砰 劫金 缝 冲 价 ：配（ ． ｉ 黼 Ｉ 生砰 罕 ． 果表明本品与葡 ２ ４灭菌条件的筛选。取处方量乙醇、 聚乙二醇， 加入注射用水适量 ， 萄糖、 氯化钠配伍良好， 对 中试样品进ｆ 亍 力 口 速６ 月试验及长期 １ ２ 月试验， 搅拌均匀， 调ｐ Ｈ值至 １ ． ９ ８ ， 向其中加奥硝唑 ５ １ ２ 舀 调ｐ Ｈ值至 ２ ． ０ ４ ， 加注射 加速试验及长期试验结果与 ０月比铰基本无变化 ，变化趋势与参比制剂 用水 （ 调ｐ Ｈ值至 ２ ３ １ ） 至１ ０ ０ ０ ｍ ｌ ， 溶液分成 ５ 份， —份未灭菌， 其它四份 致， 试殓 目 辕 明本品稳定 好。 分别于 １ ０ ０ ￣ ２ 灭菌 ３ ０分钟 、 ｌ １ ５ Ｔ ： 灭菌 ３ ０分钟 、 １ ２ １ ￣ Ｃ灭菌 ｌ ５分钟 、 ２ ９安全 耽 ｉ 胡丝胡 阶： 溶血ｌ 生试验备 探 表 明奥硝唑注射液对 １ ２ １ ℃灭菌 ３ ０ 分钟 ， 对样品的ｌ 生 状、 无菌 、 有关物质及含量进行考察。与未 家兔红细胞无溶血与凝聚作用 ；血管刺激 ｆ 生 试验结果表明奥硝唑注射液 灭菌相比， 灭菌后无菌检查符合规定 ， 有关物质均有所增加 ， 含量略有下 对家兔无血管刺激 怍用；过敏ｌ 生 试验结果表明奥硝唑注射液对豚鼠不 降； １ ２ １ ￣ Ｃ 灭菌 ３ ０分钟有关物质增加较大 ，１ １ ５ ℃灭菌 ３ ０ 分钟与 １ ２ １ ￣ Ｃ 产生过敏反应。 灭菌 １ ５ 分钟所考察指际变化相似，确定本品的灭菌温度为 １ ２ １ ℃、 １ ５分 质量研究、 稳定陆研究的结果表明三批中试样品的产品质量稳定 ， 证