一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用_CN109602921A
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2 .根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述锌卟啉水包油型乳液由以下制备 方法 制备得到 ：将使 用溶剂溶解的 锌卟啉 与含有叶 酸的 表面活性剂混合 ，得到锌卟啉 水包 油型乳液。
3 .根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述锌卟啉在溶剂中的浓度为0 .02～ 0 .05g/mL；Байду номын сангаас
优选地，所述溶剂为二氯甲烷； 优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆F127； 优选地，所述泊洛沙姆F127的浓度为0 .5wt％～2 .0wt％； 优选地，所述叶酸由二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸提供； 优选地，所述二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸的浓度为0 .2wt％～1wt％。 4 .根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述混合在超声状态下进行； 优选地，所述超声的功率为50～200W； 优选地，所述超声的时间为0 .5～1min。 5 .根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，混合得到锌卟啉水包油型 乳液后，还包括将乳液进一步分散到水相中，混匀得到水相的锌卟啉水包油型乳液； 优选地，所述乳液与水相的体积比为1:15～20。 6 .根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述真空冻干的时间为40 ～50h。 7 .根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述真空冻干后还包括将 冻干得到的粉末进行重悬，经过离心、溶解后，进行二次冻干得到所述锌卟啉纳米晶。 8 .根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述重悬在超纯水中进行； 优选地，所述离心的离心力为700000～800000g； 优选地，所述离心的时间为20～40min； 优选地，所述离心、溶解的次数为3～5次； 优选地，所述二次冻干的时间为40～50h。 9 .根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的锌卟啉纳米晶； 优选地，所述锌卟啉纳米晶的粒径为5～20nm。 10 .根据权利要求9所述的锌卟啉纳米晶在制备肿瘤光成像造影剂或制备肿瘤光动力 学治疗药物中的应用； 优选地，所述肿瘤为实体肿瘤。
( 57 )摘要 本发明提供了一种锌卟啉纳米晶及其制备
方法和应用，所述制备方法包括将锌卟啉水包油 型乳液经过液氮速冻后真空冻干得到锌卟啉纳 米晶 ；本发明提供的 制备方法制备具有超小粒径 和表层亲水性聚合物保护的纳米晶 ，解决了锌卟 啉的难溶性问题，能够提升其作为造影剂时在血 液系统中的稳定性；同时 ，在制备过程中于纳米 晶表面引入肿瘤靶向分子叶酸，提高了肿瘤细胞 对锌卟啉的内吞能力，实现高效的肿瘤光声成像 与光动力学治疗，具有良好的应用前景和应用价 值。
(74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332
代理人 巩克栋
(51)Int .Cl . A61K 49/22(2006 .01) A61K 9/107(2006 .01) A61K 9/19(2006 .01) A61K 41/00(2006 .01)
( 54 )发明 名称 一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用
2
CN 109602921 A
说 明 书
1/7 页
一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用
技术领域 [0001] 本发明属于纳米材料领域，涉及一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用。
背景技术 [0002] 光声成像是一种新型无辐射、无创伤影像学检查方法，其结合了超声检查的高穿 透深度、高灵敏度和高对比度等优点，可以提供高分辨率和高对比度的组织成像，已成为近 年 肿瘤研究的热点与新领域。光声信号来源于激光照射生物组织中时 ，光声成像分子光吸 收使组织发生热弹性膨胀，产生超声信号。内源性生色团和外源性造影剂是主要的光声成 像分子 ，特别是外源性光声造影剂的应 用，推动了光声成像在生物医学中的 ，具有十分重要 的临床应用意义。近年来，制备具有光声成像技术与治疗能力的多功能光声成像造影剂，是 当前生物医学领域研究的前沿与热点。 [0003] 锌卟啉作为经典的光敏剂材料，同时具备光声造影剂和光光动力学治疗的能力， 在 肿瘤诊断 和治疗领域展现出广泛的 应 用前景。但是 ，如何将脂溶性的 锌卟啉 有效的 递送 到 肿瘤病灶部位 ，是决 定 肿瘤光声成像与光动力学治疗效率的 关键问 题。随 着纳米技术向 医学领域的不断渗透，纳米药物递送系统能够有效的克服脂溶性的锌卟啉难溶性及低传递 效率，和对机体正常细胞组织毒副作用的难题。因此，发展一种能够具有高效的锌卟啉纳米 光声成像造影剂，是实现肿瘤光声成像与光动力学治疗的必要条件。 [0004] 理想的锌卟啉光声成像造影剂应该具有以下特点：纳米级尺度进行体内药物递 送；较高的载药量；良好地体内分布和代谢特征及优良的生物安全性。 [0005] 锌卟啉光声成像造影剂功能特性：锌卟啉在近红外具有光吸收能力，吸收光能后 释放的热能导致 肿瘤病灶部位温度局部升高 ，导致组织热膨胀而产生压力波 ，继而生成光 声信号 ，通过探测光声信号能重建出组织中的光吸收分布图像 ，实现肿瘤的光声成像诊断 ； 同时 ，激光诱导锌卟啉发生一系列光化学反应和光生物学反应 ，产生氧自由基或活性氧物 质，损伤细胞内的 亚细胞器 ，促进相应凋亡信号通路激活 ，最终 引起细胞死亡 ，达到 肿瘤光 动力学治疗的目的。 [0006] 难溶性药物纳米晶制剂制备技术方面，主要的方法包括为球磨法、高压乳匀法和 沉淀法。其中球磨法 和高压乳匀法的设备购置费 用和生产过程中的能耗均很高 ，同时设备 侵蚀产生的杂质和长时间制备过程中可能的微生物污染都可能会影响最终的产品质量。沉 淀法操作最为简单，无特殊设备要求，生产过程能量消耗少，但是为了很好地抑制药物成核 后的迅速结晶生长过程，需要对制备工艺进行精细的控制提出更高的要求。 [0007] CN108030921A公开了一种白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒的制备方法及其 应用。以卟啉、金属盐以及白蛋白为原料，并采用去溶剂法制备白蛋白负载金属卟啉配合物 纳米颗粒 ，方法简单 、易操作、重复性好 、制备的白蛋白 载纳米颗粒解决了金 属基配合物药 物的 水溶性问 题和靶向性问 题 ；同时 在超声波作 用下 ，白蛋白 负载金 属卟啉 配合物纳米颗 粒具有超声杀伤肿瘤细胞的作用，证实了金属基配合物负载于白蛋白分子后具有广阔的抗 肿瘤应用前景。此方法不能够彻底解决卟啉的稳定性以及难溶性的问题。
(10)申请公布号 CN 109602921 A (43)申请公布日 2019.04.12 A61K 47/24(2006 .01) A61P 35/00(2006 .01)
权利要求书1页 说明书7页 附图8页
CN 109602921 A
CN 109602921 A
权 利 要 求 书
1/1 页
1 .一种锌卟啉纳米晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将锌卟啉水包油型 乳液经过液氮速冻后真空冻干得到锌卟啉纳米晶。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910055243 .8
(22)申请日 2019 .01 .21
(71)申请人 深圳市第二人民医院 地址 518000 广东省深圳市福田区笋岗西 路3002号深圳市第二人民医院银华大 厦622办公室
(72)发明人 李维平 王晓君 谭回 彭耀南
3 .根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述锌卟啉在溶剂中的浓度为0 .02～ 0 .05g/mL；Байду номын сангаас
优选地，所述溶剂为二氯甲烷； 优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆F127； 优选地，所述泊洛沙姆F127的浓度为0 .5wt％～2 .0wt％； 优选地，所述叶酸由二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸提供； 优选地，所述二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸的浓度为0 .2wt％～1wt％。 4 .根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述混合在超声状态下进行； 优选地，所述超声的功率为50～200W； 优选地，所述超声的时间为0 .5～1min。 5 .根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，混合得到锌卟啉水包油型 乳液后，还包括将乳液进一步分散到水相中，混匀得到水相的锌卟啉水包油型乳液； 优选地，所述乳液与水相的体积比为1:15～20。 6 .根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述真空冻干的时间为40 ～50h。 7 .根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述真空冻干后还包括将 冻干得到的粉末进行重悬，经过离心、溶解后，进行二次冻干得到所述锌卟啉纳米晶。 8 .根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述重悬在超纯水中进行； 优选地，所述离心的离心力为700000～800000g； 优选地，所述离心的时间为20～40min； 优选地，所述离心、溶解的次数为3～5次； 优选地，所述二次冻干的时间为40～50h。 9 .根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的锌卟啉纳米晶； 优选地，所述锌卟啉纳米晶的粒径为5～20nm。 10 .根据权利要求9所述的锌卟啉纳米晶在制备肿瘤光成像造影剂或制备肿瘤光动力 学治疗药物中的应用； 优选地，所述肿瘤为实体肿瘤。
( 57 )摘要 本发明提供了一种锌卟啉纳米晶及其制备
方法和应用，所述制备方法包括将锌卟啉水包油 型乳液经过液氮速冻后真空冻干得到锌卟啉纳 米晶 ；本发明提供的 制备方法制备具有超小粒径 和表层亲水性聚合物保护的纳米晶 ，解决了锌卟 啉的难溶性问题，能够提升其作为造影剂时在血 液系统中的稳定性；同时 ，在制备过程中于纳米 晶表面引入肿瘤靶向分子叶酸，提高了肿瘤细胞 对锌卟啉的内吞能力，实现高效的肿瘤光声成像 与光动力学治疗，具有良好的应用前景和应用价 值。
(74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332
代理人 巩克栋
(51)Int .Cl . A61K 49/22(2006 .01) A61K 9/107(2006 .01) A61K 9/19(2006 .01) A61K 41/00(2006 .01)
( 54 )发明 名称 一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用
2
CN 109602921 A
说 明 书
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一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用
技术领域 [0001] 本发明属于纳米材料领域，涉及一种锌卟啉纳米晶及其制备方法和应用。
背景技术 [0002] 光声成像是一种新型无辐射、无创伤影像学检查方法，其结合了超声检查的高穿 透深度、高灵敏度和高对比度等优点，可以提供高分辨率和高对比度的组织成像，已成为近 年 肿瘤研究的热点与新领域。光声信号来源于激光照射生物组织中时 ，光声成像分子光吸 收使组织发生热弹性膨胀，产生超声信号。内源性生色团和外源性造影剂是主要的光声成 像分子 ，特别是外源性光声造影剂的应 用，推动了光声成像在生物医学中的 ，具有十分重要 的临床应用意义。近年来，制备具有光声成像技术与治疗能力的多功能光声成像造影剂，是 当前生物医学领域研究的前沿与热点。 [0003] 锌卟啉作为经典的光敏剂材料，同时具备光声造影剂和光光动力学治疗的能力， 在 肿瘤诊断 和治疗领域展现出广泛的 应 用前景。但是 ，如何将脂溶性的 锌卟啉 有效的 递送 到 肿瘤病灶部位 ，是决 定 肿瘤光声成像与光动力学治疗效率的 关键问 题。随 着纳米技术向 医学领域的不断渗透，纳米药物递送系统能够有效的克服脂溶性的锌卟啉难溶性及低传递 效率，和对机体正常细胞组织毒副作用的难题。因此，发展一种能够具有高效的锌卟啉纳米 光声成像造影剂，是实现肿瘤光声成像与光动力学治疗的必要条件。 [0004] 理想的锌卟啉光声成像造影剂应该具有以下特点：纳米级尺度进行体内药物递 送；较高的载药量；良好地体内分布和代谢特征及优良的生物安全性。 [0005] 锌卟啉光声成像造影剂功能特性：锌卟啉在近红外具有光吸收能力，吸收光能后 释放的热能导致 肿瘤病灶部位温度局部升高 ，导致组织热膨胀而产生压力波 ，继而生成光 声信号 ，通过探测光声信号能重建出组织中的光吸收分布图像 ，实现肿瘤的光声成像诊断 ； 同时 ，激光诱导锌卟啉发生一系列光化学反应和光生物学反应 ，产生氧自由基或活性氧物 质，损伤细胞内的 亚细胞器 ，促进相应凋亡信号通路激活 ，最终 引起细胞死亡 ，达到 肿瘤光 动力学治疗的目的。 [0006] 难溶性药物纳米晶制剂制备技术方面，主要的方法包括为球磨法、高压乳匀法和 沉淀法。其中球磨法 和高压乳匀法的设备购置费 用和生产过程中的能耗均很高 ，同时设备 侵蚀产生的杂质和长时间制备过程中可能的微生物污染都可能会影响最终的产品质量。沉 淀法操作最为简单，无特殊设备要求，生产过程能量消耗少，但是为了很好地抑制药物成核 后的迅速结晶生长过程，需要对制备工艺进行精细的控制提出更高的要求。 [0007] CN108030921A公开了一种白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒的制备方法及其 应用。以卟啉、金属盐以及白蛋白为原料，并采用去溶剂法制备白蛋白负载金属卟啉配合物 纳米颗粒 ，方法简单 、易操作、重复性好 、制备的白蛋白 载纳米颗粒解决了金 属基配合物药 物的 水溶性问 题和靶向性问 题 ；同时 在超声波作 用下 ，白蛋白 负载金 属卟啉 配合物纳米颗 粒具有超声杀伤肿瘤细胞的作用，证实了金属基配合物负载于白蛋白分子后具有广阔的抗 肿瘤应用前景。此方法不能够彻底解决卟啉的稳定性以及难溶性的问题。
(10)申请公布号 CN 109602921 A (43)申请公布日 2019.04.12 A61K 47/24(2006 .01) A61P 35/00(2006 .01)
权利要求书1页 说明书7页 附图8页
CN 109602921 A
CN 109602921 A
权 利 要 求 书
1/1 页
1 .一种锌卟啉纳米晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将锌卟啉水包油型 乳液经过液氮速冻后真空冻干得到锌卟啉纳米晶。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910055243 .8
(22)申请日 2019 .01 .21
(71)申请人 深圳市第二人民医院 地址 518000 广东省深圳市福田区笋岗西 路3002号深圳市第二人民医院银华大 厦622办公室
(72)发明人 李维平 王晓君 谭回 彭耀南