病因学研究证据的评价

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主要内容
这是一项钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究， 该研究收集了美国3个地区71岁以上的未患癌症 的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用 钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞 剂的451例患者（1549人年）中，发生47例癌症， 几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分 别为 3.03%和2.17%，相对危险度为1.4。
病因学研究证据的评价
四川大学、华西医院 魏强
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日常生活中人民经常会因为某些新事物的介入而 产生疑问，是否会对人体产生不良影响？ 医疗过程中临床医师经常需要考虑是否某种危险 因素与患者的发病有关？ 通常情况下，任何治疗都可能产生程度不同的不 良反应。有关治疗不良反应的研究其实质是病因 学研究。这时，“因”是指引起不良反应的治疗 措施，病因学研究称为“暴露”，“果”是指不 良反应造成的后果。
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了解自然病史的重要性 失访率 <10% 可以接受 10%--20% 特殊处理 >20% 不能接受
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4、病因学研究因果效应的先后顺序是否合理？
以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”和“吸烟 是否增加患膀胱癌的危险”为例，钙通道剂的使用或 吸烟的暴露应早于膀胱癌的发生。 但是，如果因素和结果两者均同时出现在一个人身上， 谁是因？谁是果？必须持慎重的态度。 例如高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平、 糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先谁后不能草率 下结论。
如果病因学研究揭示的因果关系有生物学的可解释性， 则可增加因果联系的证据，结果的真实性高。 在上述的研究钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队 列研究[3]中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂 可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生。 但这种推理性的解释实际是作者本人的假设，其相关 的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。
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出院前患者询问： 吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有 关？ 术后是否必须戒烟并改用其它类型的抗高血 压药物？
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提出临床上需解决的问题
吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？ 问题词根： 吸烟+增加 疾病： 膀胱移行细胞癌 使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？ 问题词根： 钙通道阻滞剂+增加 疾病： 癌症
Exposed to the treatment
Yes No Total
a c a+c
b d b+d
a+b c+d
a+b+d+c
Calcium antagonist
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队列研究
由于非随机，暴露组的某些重要特征与非暴露组 不同。 混杂因素，例：假设患高血压的病人患癌症的危 险性比正常人大，那么， 在有关钙通道阻滞剂 与癌症危险性的研究中，高血压将可能是一个混 杂因素。 基线的描述和混杂因素的调整 研究者不能主动控制暴露
ARI = 暴露组疾病发生率 – 非暴露组疾病发生率
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NNH (Number need to harm) 需要多少人数接触可能的致病因素才能导致1例疾病的发生

NNH
=
1
/
ARI
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病例对照研究因不能直接获得发病率，可用以下 公式计算 [1－Peer×(1－ OR)] ÷[(1－Peer) ×Peer×(1 －OR)] Peer: Patient expected event rate 非暴露组的疾病发生率
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适用于少见病、有很长潜伏期疾病的研究 时间短、省钱省力 对病人无害
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包皮过长与阴茎癌 输血与乙型肝炎 吸烟与肺癌 小剂量放射线接触与白血病 单纯疱疹病毒与面神经麻痹 雌激素与阴道癌
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个案报道、病例总结
无对照
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设计类型
随机对照试验
性质 前瞻性 前瞻性 回顾性 断面 前瞻/回顾
可行性
论证强度
差
较好 好 好 好
++++
+++ + + +/－
队列研究
病例对照研究
横断面调查 描述性研究
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队列研究
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Adverse outcome cancer present absent Total
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3、观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳 入的病例？
以“吸烟是否增加患膀癌的危险”为例，如 果受试者仅被随访了几周或几月，我们则无法区 分阴性结果的真实性，是吸烟确实没有增加膀胱 癌的危险？还是随访期短、膀胱癌还没有表现出 来？
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Tripathi 等[2]为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的 关系，于1986年纳入37459名55-69岁妇女，随访 至1998年，共11年、437516人年。吸烟人群发生 69例膀胱癌（143232人年），而不吸烟人群发生 42例膀胱癌（293284人年）。 吸烟的相对危险度为5.49（现在吸烟的）和 2.10（既往吸烟的）。可见类似研究如果仅随访 几周或几月是不会发现真实结果的。
=
bc
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相对危险度（RR）、机会比（OR）的分布 RR或 OR > 1 RR或 OR = 1

RR或 OR < 1 由于受偏倚的影响，RR或OR需多大才有意义？
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相对危险度（RR）、机会比（OR）的调整
（sensitivity analysis)
调整后： RR或 OR明显变小-----结果不可信 RR或 OR无明显变小-----结果可信 RR或 OR明显变大--------结果可信 上述队列研究的结果在调整多个导致基线不同的 因素后，RR从1.4增加为1.7。
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7、病因致病的因果关系是否在不同的研究中反 映出一致性？
是否在不同地区、不同设计的研究中都获得一致的结 论？ 已有多项病例对照研究、队列研究涉及钙通道阻滞剂 与癌症（或死亡率）的关系，当结论不尽一致 。
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8、病因致病效应的生物学依据是否充分？
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主要研究内容
为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，该研究 于1986年纳入37459名55-69岁妇女，随访至1998 年，共11年、437516人年。吸烟人群发生69例膀 胱癌（143232人年），而不吸烟人群发生42例膀 胱癌（293284人年）。吸烟的相对危险度为5.49 （现在吸烟的）和2.10（既往吸烟的）。
病例对照研究
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Adverse outcome cancer present absent
Exposed to the treatment
Yes No
a c
b d retrospe ctively
Calcium antagonist
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பைடு நூலகம்
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入院率不同造成的偏倚 接触暴露的研究对象的入院机率高于未接触暴露 的研究对象 例：输精管结扎与前列腺癌 病例和对照应有同样的机会接触暴露 例：钙通道阻滞剂与癌症的关系的研究以癌 症病人为病例组，如果对照组中排除了冠心病的 患者，则可造成偏倚。
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基线的描述 暴露组（各种原因服用钙通道阻滞剂）中患有 糖尿病、心血管疾病、住院等的比例多于非暴露 组（未用钙通道阻滞剂） 混杂因素的调整 调整前： RR=1.4（P=0.032） 调整多项导致基线不同的因素后： RR=1.7 （P=0.0005）
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因果联系的精确度 计算RR或OR的95%可信限 上述队列研究RR的95%CI为 1.27-----2.34
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更为直观的指标
队列研究的结果可以直接从暴露组和非暴露组疾病发生率 计算

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ARI (Absolute risk increase) 绝对危险增加率
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5、危险因素和疾病发生之间有否剂量效应关系？
增加暴露量是否伴随发生疾病的危险性增加？ 上述队列研究发现钙通道阻滞剂与癌症的发生存在剂 量反应梯度。
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6、病因学研究的结果是否符合流行病学的规律？
疾病的发生是否随着暴露因素的去除而减少或消 失？ 我们的例子则不存在这种关系
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但在同期的杂志，还刊出了编者按、读者来信、 专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论， 对该队列研究得出的结论，尚未取得一致的意见。
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评价病因学研究证据的真实性
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一、评价病因学研究结果真实性的原则
病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方 法？ 暴露因素、结局的测量方法是否一致？是否采用 了盲法？ 观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的 病例？ 病因学研究因果效应的先后顺序是否合理？
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文献中寻找有关科学研究的证据来回答提出的问 题，即进行“循证医学”实践。 评价证据
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强调同时评价这些证据的 真实性、 重要性、 与患者的直接关联性。
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例
女性、64岁 以“无痛性肉眼血尿1周”为主诉入院 患者吸烟20年，有10年高血压病史，长期服用钙 通道阻滞剂控制血压。 入院后经B超、膀胱镜等检查，发现膀胱左侧壁、 三角区3枚乳头状新生物，术前诊断膀胱肿瘤。 在积极术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿 瘤电切术。术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。
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研究二、 Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet, 1996,348: 493-497

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根据问题检索相关的最佳临床研究证据
研究一： Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE. Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women. Cancer, 2002, 95:2316-2323
二、病因学研究证据的重要性
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因果联系的强度 相对危险度（RR） 适用于RCT或队列研究
吸烟组膀胱癌的发生率 a / a+b
RR =
未吸烟组膀胱癌的发生率
=
b / b+d
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机会比（OR） 适用于病例对照研究
病例组的暴露比 a/ c
OR =
对照组的暴露比
ad
=
b/ d
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危险因素和疾病的发生之间有否剂量效应关系？ 病因学研究的结果是否符合流行病学的规律？ 病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出 一致性？ 病因致病效应的生物学依据是否充分？
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1、病因学研究是否采用了论证强度高的研究设 计方法？
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只能为进一步研究提供线索
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2、暴露因素、结局的测量方法是否一致？是否 采用了盲法？

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暴露的确定 病例对照研究的另一重要原则：对照组患者应有 同样的机会接触暴露
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研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象更加 关注、更细致地诊断是否发生了癌症 调查者偏倚 发生了疾病的患者可能比较关心自己的状况，可能更 容易回忆起以往接触过的暴露 回忆性偏倚 盲法（试图让患者和调查者在不知道研究假设的情况 下进行调查）
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但如果缺乏生物学上的合理解释，否定因果关系 时要慎重，因为受科学水平的限制，可能现在无 法合理解释的因素，若干年后可以得到解释。 例如1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬 菜有关，百年后才分离出维生素C，最终确定是 维生素C缺乏所致。
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三、是否病因学研究的结果适用于自己的具体病人？
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纳入研究的对象是否与自己面临的具体病人不同？ 具体病人出现副作用的潜在危险？由于治疗措施 会带来什么好处？ 病人对治疗措施的期望、关注和喜好？ 是否有其它有效治疗措施可供选择？