癌症发生有关侵入和浸润转移的分子机制

癌症发生有关侵入和浸润转移的分子机制

姓名：樊吴迪班级：生工102 学号：10771025

摘要：癌症（cancer），亦称恶心肿瘤（malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移的身体其他部分。

肿瘤的浸润和转移是癌症的致死主因。由于对其机制缺乏深入了妥，阻碍了采以有效防治癌侵入和转移的措施。最近在肿瘤分子机制的研究方面取得了令人鼓舞的进展，并正在控索新的防治策略。

关键词：肿瘤细胞的侵入、粘附、降解、移动

一、侵入是所有肿瘤恶性化的标志。

肿瘤自原位生长转变成转移性疾病，取决于肿瘤细胞侵犯局部组织及穿透组织屏障的能力。当瘤细胞脱离起源的组织，开如侵入和在局部扩散，并向局部淋巴结和远处器官中转移时，肿瘤变成恶性。癌细胞的转移首先要穿透上皮的基底膜，在后侵犯间质，帮上皮基底膜的缺失好是癌症的的标志。肿胞在进一步侵入脉管、侵犯神经或肌肉时，也要穿过基底膜屏障。一旦进入循环，肿瘤细胞必须经得起宿主的免疫攻击，然后方可停留在的血管床或外逸，选择继发部位定居。并在继发组织中增生而形成转移仁。转移灶的癌细胞又可进入新一轮多步骤的浸润过程，形成转移灶的转移，即多处转移，在转移的细胞集落生长到超过1mm3时需要实体瘤的血管化，肿瘤诱发的血管生成不仅允许原发肿瘤扩展，而且使之容易接近血管内部。由于新形成血管的基底膜有缺陷，肿瘤血管生成有利于肿瘤的血道扩散。可见转多是一个涉及肿瘤细胞-宿主细胞-细胞外基质（ECM）之闪相互作用的我步骤分子生物化学变化的过程。

二、Liotta等间提出癌细胞浸润转移的三步学说

1、粘附

肿瘤细胞粘附（adhesion）于其他肿瘤细甩、宿主细胞或ECM成分的能力影响其侵入和转移。粘附在浸润过程中起双重作用：肿瘤细甩必须先从其原发灶的粘附部位脱了才能开妈浸润，故粘附可在抑制浸润主面起作用；另一方面，肿瘤细胞又需藉粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力，如果粘附得太牢，它们就不能脱离而移动，因此，癌症侵入和转移的过程首先是粘附的交替过程。

现已鉴定多种细胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs包括钙粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素及整合蛋白。钙粘附蛋白（cadherin,简写Cad）是一组依赖钙离子的介导同种细胞与细胞粘附的分子，根据组织分布的不同分成三种亚型（E-上皮性，N-神经性和P-胎盘性）。免疫球蛋白超家族由不依赖二价阳离子的受

体组成，包括神经细胞粘附分子（N-CAM）、细胞间粘附分子（ICAM-1及ICAM-2）、血管细胞粘附分子（VCAM-1）、癌胚抗原（CEA）及DCC等，它们介导同种或异种细胞与细胞粘附。选择素（Selectins,也称白细胞内皮细胞粘附分子，LEC-CAM）以与血细胞与内皮细胞之间异胞与细胞的粘附。整合蛋白（integrins,简写Ints）是一组由α和β亚单位通过二硫键非共价结合而成的异二聚体糖蛋白，主要介导细胞粘附ECM(图6-1B)。迄今至少已鉴定了14种α和8种β亚单位，产生至少20余种不同的Ints。它们在受体和配体水平上都有过剩，一个Int受体常能结合一种以上的ECM蛋白配体，而一种配体ECM蛋白质能被一各以上的Int所识别。

还有不属于这些大家族的粘附分子，如相对分子质量为67000层粘蛋白受体及软骨连接蛋白的骨源物CD44，具有淋巴细胞归巢（homing）分子的功能，为透明质酸的细胞表面受体。

除了作为细胞表面的粘附受体的作用外，这些cAMs还可激活和调节各种细胞。例如Ints、Cad及CD44能形成细胞表面与细胞骨架成分之是的结构联系。CD44是具有内在GTP 酶活性的GTP结合蛋白质。这些分子同为一组，在决定细胞形态、运动能力及分化状态等细甩特征中起重要作用。毋庸置疑，肿瘤细胞表面上有无CAMs表达与侵入转移的潜能相关。

图6-1 层粘蛋白及整合蛋白的结构与信号转导

A：层粘蛋白的结构由A、B1、B2三条多肽链组成，呈十字形，分别与蛋白糖、胶原、巢蛋白及细胞表面受体结合

B:整合蛋白的结构是由α、β两个透膜的亚单位组成的异二聚体。α亚单位结合二价阳离子（M2+），而由两个亚单位的一部份组成结合细胞外基质的区域

C：整合蛋白结合细胞外基质中的蛋白质来介导惭部的粘附。整合蛋白的胞质域藉踝蛋白和纽带蛋白结合由肌动蛋白丝和α-辅肌动蛋白交叉连接形成的应力纤维。

D：整合蛋白结合细胞外基质激活局部粘附激酶（FAK），导致其自家磷酸化。然后，由Src 衔接子结合FAK自家磷酸化位点，并在另外的酪氨点，导致激活Ras和MAPK级联反应，及其他下游信号分子

绝大部分癌症起源于上皮细胞。正常时，上皮细胞通过贤能密连接、粘附连接及桥粒结构紧密连接，与细胞内的肌动蛋白和中间丝细胞骨架密切联系。在粘附小带处依赖Ca2+的细胞粘附分子E-Cad介导的同种亲和作用，对建立和维持这些连接复合物很重要。E-Cad和连环蛋白（cateninsα、β、γ）的相互作用使E-Cad与连环蛋白复合物的任何障碍都会引胞粘附的丧失。这就解释了为何有些癌似乎Cad表达正常但仍呈侵入性生长。最近有报道，用E-Cad的cDNA转染具有侵入的浸润提供了一种可能途径。此外，E-Cad介导的细胞粘附还参与透膜信号的转导以调节基因表达和细胞的命运。研究发现大部分上皮性癌，包括乳腺、结肠、前列腺、胃、肝、食管、皮肤、肾和肺等癌中，均有E-Cad粘附功能的缺失，如E-Cad 基因的缺失或突变失活。在家族性胃癌中发现E-Cad基因的种系突变。这表E-Cad基因的突变足以诱发癌症。α或β连环蛋白表达异常（截短的蛋白）可消除E-Cad的功能，而β

连环蛋白表达的下调亦与恶性转化有关。E-Cad功能异常与去分化、浸润性生长及转移相关。E-Cad在细胞-细胞交界处表达的减少，与肿瘤分级有关，是预后不良的标志。

图6-2 钙粘附蛋白介导的细胞-细胞的粘附

钙粘附蛋白是一种透膜蛋白，其胞质域结合连环蛋白（α、β、γ），并作为肌动蛋白丝束的附着位点，介导细胞-细胞在粘附连接处的接触。这些连接形成一条围绕每个细胞的肌动蛋白丝连续带

整合蛋白质是大多数细胞表面表达的ECM分子受体，为细胞与基底膜相互作用及细胞通过间质移动所需，故在肿瘤的侵入转移中起作用。整合蛋白结合细胞外基分（如层粘蛋白，纤维连接蛋白等）而介导局部粘附，并通过激活局部粘附激酶（FAK）而激活细甩内信号转