奥美拉唑的生产工艺原理
第14章-奥美拉唑生产工艺0615
第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑的生产工艺原理
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
奥美拉唑片剂的工艺配方
奥美拉唑片剂的工艺配方奥美拉唑片剂是一种广泛应用于消化道疾病治疗的药物，主要用于治疗胃溃疡、消化性溃疡和胃食管反流病等疾病。
下面介绍奥美拉唑片剂的工艺配方。
奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分、辅料和加工工艺。
药物活性成分指的是主要的治疗成分，而辅料则是用于帮助药物成分制备和改善药物性能的其他成分。
加工工艺是指将各种原料按照一定的比例混合，并通过一系列的制备工艺制成最终的药物制剂。
一般来说，奥美拉唑片剂的药物活性成分是奥美拉唑。
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，作用于胃酸分泌终端的质子泵，降低胃酸的分泌。
这对于消化道疾病的治疗非常有效。
辅料方面，奥美拉唑片剂一般含有以下成分：1. 塑性剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于增强片剂的柔韧性和延展性，方便服用和溶解。
2. 接触剂：如硬脂酸镁、乳酸钙、二氧化硅等，用于增加片剂的流动性和防止粘连。
3. 稳定剂：如乙基纤维素、微晶纤维素等，用于增加片剂的稳定性和抗湿性。
4. 味料和色素：如香精、甘草酸、氧化铁等，用于改善片剂的口感和外观。
5. 包衣剂：如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，用于保护药物成分，延长药物释放时间和降低刺激性。
具体的加工工艺包括以下步骤：1. 奥美拉唑和辅料按照一定的比例进行混合，可以采用湿法混合或干法混合，以获得均匀的混合物。
2. 将混合物通过造粒、压片等工艺制备成片剂，制备过程中需控制适当的压力和温度。
3. 对片剂进行包衣处理，可以采用片衣机或涂衣机进行包衣，以增加片剂的稳定性和改善外观。
4. 最后，对成品药物进行质量控制，包括颜色、硬度、溶解度、含量等相关检测。
总结起来，奥美拉唑片剂的工艺配方主要包括药物活性成分奥美拉唑、辅料和加工工艺。
通过合理的配方和制备工艺，制得质量优良、安全有效的奥美拉唑片剂，为消化道疾病患者提供治疗帮助。
奥美拉唑的合成工艺路线
H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应，然后加热回流环合，生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难，大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 （Omeprazole），又名洛赛克（Losec）或亚枫咪唑 （Moprial）;
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式：
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺，在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下：
H3CO
RNCS
第十章-奥美拉唑生产工艺 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
6
2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。
总结：切断方式a的实用价值不大。
7
2. 切断方式b
8
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
9
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
10
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
重排反应 收率较低
11
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
2
★ 三种拆分方式的前体结构分析
3
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
4
二、合成路线的设计与选择 1. 切断方式a
目前工业上采用的主要方法。
12
ห้องสมุดไป่ตู้
3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
13
4. 切断方式d
制备比较 困难
总结：切断方式d的实用价值不大。
14
★ 最佳路线——切断方式a
17
奥美拉唑的合成及拆分
奥美拉唑的合成及拆分一、本文概述奥美拉唑，作为一种重要的药物分子，广泛应用于治疗各种与胃酸过多相关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等。
其独特的药理作用使其成为医药领域的研究热点。
本文旨在全面阐述奥美拉唑的合成方法以及后续的拆分技术，旨在为药物研发和生产人员提供有益的参考，同时推动相关技术的进步与发展。
文章将首先介绍奥美拉唑的基本性质和药理作用，为后续合成和拆分技术的研究奠定基础。
随后，将详细解析奥美拉唑的合成路线，包括原料选择、反应条件优化、产物纯化等关键环节，并对不同合成方法的优缺点进行比较分析。
在此基础上，文章还将探讨奥美拉唑拆分技术的原理和应用，包括拆分剂的选择、拆分条件的优化以及拆分产物的分离与纯化等方面。
本文力求内容丰富、条理清晰、逻辑严谨，旨在为相关领域的研究人员和从业人员提供有价值的参考信息。
通过深入研究和应用奥美拉唑的合成及拆分技术，有望为药物研发和生产带来更多的突破和创新，为人类的健康事业做出更大的贡献。
二、奥美拉唑的合成奥美拉唑（Omeprazole）是一种重要的质子泵抑制剂，主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病等。
其合成过程主要包括以下几个步骤：起始原料的制备：需要准备适当的起始原料，通常是某种易于反应的化合物，如甲基磺酸乙酯等。
缩合反应：在合适的反应条件下，起始原料与另一种化合物进行缩合反应，形成奥美拉唑的初步结构。
这一步骤通常需要催化剂的存在，如金属盐等。
环化反应：初步结构经过环化反应，形成奥美拉唑的核心结构。
这一步骤通常在高温和高压下进行，以确保反应的顺利进行。
取代反应：在核心结构上，通过取代反应引入必要的官能团，如磺酰基等。
这一步骤对于形成奥美拉唑的最终结构至关重要。
后处理与纯化：完成上述反应后，需要对产物进行后处理和纯化，以去除杂质，得到高纯度的奥美拉唑。
这一步骤通常包括结晶、过滤、干燥等操作。
在整个合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、pH 值等，以确保反应的顺利进行和产物的稳定性。
化学制药工艺学课件--第7章 奥美拉唑的生产工艺原理
2013-8-7
化学制药工艺
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2 ② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃ 保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2013-8-7
化学制药工艺
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2013-8-7
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
2013-8-7 化学制药工艺
2、合成路线2
优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
2013-8-7
化学制药工艺
反应机理：
2013-8-7
化学制药工艺
3、合成路线3
两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯 酯来源困难，大量制备收到限制！
2013-8-7
化学制药工艺
2013-8-7
化学制药工艺
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备
(1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
奥美拉唑的生产工艺研究
奥美拉唑的生产工艺研究姓名：张晓学号：180112009052一、【概述】1、【名称与结构】【名称】：奥美拉唑（Omeprazple）,又名洛赛克（Losec）或亚砜咪唑（Moprial）；【化学名称】：（R，S）为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑，【英文化学名】：[(R，S)-5-methoxy-2-（4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridylmethyl(Sulfinyl)—benzimidazole]【结构】：2、【理化性质】本品为白色或类白色晶体，mp.1560C；溶于二氯甲烷、DMF，微溶于水、乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。
具弱碱性和弱酸性，国外有奥美拉唑钠盐供药用。
在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。
制剂为有肠溶衣的胶囊。
在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑口服后在十二指肠吸收，可选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24h,因而其作用持久。
即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。
奥美拉唑在体内的代谢较复杂，代谢产物多。
奥美拉唑能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高。
对用Cimetidine或Ranitidine无效的卓-艾综合征也有效。
一般认为比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
在世界抗溃疡药物市场中越居首位，超过了原排名的第一的Ranitidine。
奥美拉唑的化学结构由苯并咪唑环，吡啶环和连结这两个环系的亚磺酰基构成。
因亚砜上的硫有活性，药用其外消旋体。
现有单一光学活性体S体，名为吡帕拉唑，气其吸收比奥美拉唑快，可更快的缓解症状。
S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。
恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。
奥美拉唑生产的工艺路线
奥美拉唑生产的工艺路线摘要奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。
关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线前言：奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。
这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。
由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH目录摘要 (1)关键字 (1)前言 (1)目录 (1)第一章奥美拉唑简介.......................... (2)第一节奥美拉唑功能.......................... (2)第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2)第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2)第二章药理作用和理化性质........................ (3)第一节奥美拉唑的药理作用 (3)第二节奥美拉唑的理化性质 (3)第三章工艺路线 (4)第一节合成路线一 (4)第二节合成路线二 (4)第三节合成路线三 (4)第四节合成路线四 (4)第五节奥美拉唑研究进展 (4)第六节我国的使用历史 (4)第四章对制药工程专业的认识 (5)第五章制药业发展现状与发展趋势 (5)参考文献 (6)第一章奥美拉唑简介第一节奥美拉唑的功能1.质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。
奥美拉挫生产工艺流程
奥美拉挫生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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化学制药工艺学课件--第7章 奥美拉唑的分娩工艺道理
② 产品7-16如何分离纯化？
(3)工艺过程
2019/2/18
化学制药工艺
2、 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2019/2/18
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
2019/2/18
化学制药工艺
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
2019/2/18
化学制药工艺
(2)反应条件与影响因素 ① 反应中醋酸酐的作用？
② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
2019/2/18
化学制药工艺
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2019/2/18
化学制药工艺
2 反应条件与影响因素 ① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
2019/2/18
化学制药工艺
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
(3)工艺过程
搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。然后于 90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次， 合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品717。收率82.1%。
奥美拉唑合成路线
合成路线：
（1）
工艺评价：合成路线短，收率高。
（2）
工艺评价：合成路线短，收率高，但文献资源较少。
（3）
工艺评价：化合物【6】制备困难，工艺路线较路线 （1），（2）长，后处理麻烦，收率也低。
（4）
小结：
【适应症】 主要适用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征（胃泌素瘤），也可用于胃 溃疡和反流性食管炎。 【结构式】
【别名】 安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑十二指肠溃疡； 与克拉霉素和阿莫西林组合，治疗幽门螺杆菌感染和十二指 肠溃疡（活动性或多达1年历史）以根除幽门螺杆菌； 与克拉霉素组合，治疗幽门螺杆菌感染和十二指肠溃疡以根 除幽门螺杆菌； 短期治疗（4-8周）活动性良性胃溃疡； 治疗胃食道反流病关联的烧心和其它症状； 短期治疗（4-8周）已被内窥镜诊断的糜烂性食管炎； 维持糜烂性食管炎的康复； 长期治疗病理高分泌状况（例如卓-艾氏综合征、多发性内 分泌腺瘤和系统性肥大细胞增多症）。[
化学名称5甲氧基24甲氧基35二甲基2吡啶基甲基亚磺酰基1h苯并咪唑分子式c17h19n3o3s分子式量34542适应症主要适用于十二指肠溃疡和卓艾综合征胃泌素瘤也可用于胃溃疡和反流性食管炎
奥美拉唑
【性状】为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。 【化学名称】5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰 基}-1H-苯并咪唑 【分子式】C17H19N3O3S 【分子式量】345.42
(完整word版)刘兰兰学号：1045252109奥美拉唑的生产工艺设计1
《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (8)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理92.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (11)2.4 反应设备 (12)2.5“三废”处理及综合利用 (12)3 总结 (13)参考资料 (13)1 绪论瑞典AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。
奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在S-(-)型和R-(+)型对映异构体。
相对于外消旋体和R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。
光学活性S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。
通过对外消旋体进行拆分是获得S-奥美拉唑对映体的方法之一。
目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。
1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。
奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。
奥美拉唑合成工艺V3.6
LOGO
奥美拉唑合成路线
合成路线
硫
醚
前 体
奥 美 拉 唑
LOGO
原辅材料的制备
Chichibabian吡啶类 化合物的合成法
汉斯(Hantzsch)吡啶类 合成法
方法1
方法2
甲基化或氰甲基化
方法3
方法 4
脱甲基化
LOGO
2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 方法1、chichibabian吡啶类化合物的合成法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
a.工艺原理：
二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生 成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去 ，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先 生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二 氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应 溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离 子，形成2位氯甲基。
(1) 搅拌物料配比（wt） 甲氧基吡啶 ∶二氯亚砜∶氯仿＝1∶2.47∶19.00
OCH3 CH3 CH3
N (7
-1 9
C H 2O H )
(2) 工艺操作： 搅拌下，将氯仿溶液 降温至0-5℃，滴加二氯亚砜，温度控 制在0℃以下，滴完之后，室温搅拌2h 。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和 无水乙醚的混合剂提纯，得（7-7）白 色晶体，mp：126-128，收率63.1％。
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2,3,5-三甲基吡啶合成路线结论
路线三：第一种甲基化法的缺点在于甲基锂是非常昂贵的， 且遇到水或氧就分解。因此在操作该化合物时，需特别小心，反 应条件苛刻。难以用于工业生产。 第二种甲基化法在工业上，要达到这样的压力和温 度不仅是困难的，而且费用高昂， 所用的催化剂很贵重且很难处 理。 路线四：反应条件温和，收率也比较高，也不必使用昂贵的 催化剂。 因此：路线四是工业中最常使用的操作方法。
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年，世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
奥美拉唑的合成方法
奥美拉唑的合成方法奥美拉唑（omeprazole，简称OPZ），化学名称为5-甲氧基-2-{［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基］-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗。
奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。
奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147~150 ℃。
溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。
奥美拉唑有多种合成方法，其中比较经典的合成方法如下图所示：由苯经过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、硝化、水解、还原、缩合、亲核取代和氧化等11步反应，得到奥美拉唑产品。
奥美拉唑合成路线奥美拉唑由苯出发经过11步反应得到。
第1步为氯化反应，氯气在无水三氯化铝催化下与苯（1）发生亲电取代反应生成氯苯（2）。
第2步为硝化反应，浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与氯苯发生亲电取代反应生成对硝基氯苯（3）。
第3步为亲核取代反应，在甲醇为溶剂条件下，由甲氧基负离子作为亲核试剂对对硝基氯苯中氯原子所连的碳原子进行亲核进攻，甲氧基取代氯原子，生成对硝基苯甲醚（4）。
第4步为还原反应，在水为溶剂条件下，由硫化钠作为还原剂对硝基进行还原，将硝基还原为氨基，得到对甲氧基苯胺（5）。
第5步为乙酰化反应，在水为溶剂条件下，由乙酸酐作为乙酰化试剂对氨基进行乙酰化，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。
第6步为硝化反应，在二氯甲烷为溶剂条件下，浓硝酸和硝酸钠混合物作为硝化试剂与N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺发生亲电取代反应，在乙酰氨基的邻位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。
第7步为水解反应，对甲氧基间硝基乙酰氨基苯在酸性条件下水解，得到对甲氧基间硝基苯胺（8）。
奥美拉唑生产工艺规程
×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
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奥美拉唑的生产工艺原理 班级 制药10-4 学号 ************ 姓名 赵成刚 一、概述： 【中文名称】： 奥美拉唑 【别名】： 安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑 ,洛赛克 【外文名】：Omeprazole、Losec 【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 【结构式】 ： H3CON
NH
SONCH3OCH3H3C
【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。 溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。在276nm和305nm的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。 奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。 【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。 二、研究进展： 目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。不可逆PPI主要有苯并咪唑衍生物和多羟酚衍生物两类，，当前开发应用的多是苯并咪唑衍生物，此类又可分为取代吡啶类，取代苯胺类和其他类，现有5个取代吡啶类PPI上市。 近年来已上市的质子泵抑制剂的研究进展： 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。 第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1988年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。 奥美拉唑： 1988年由阿斯特拉公司开发成功，并在瑞典首先上市，1989年通过美国FDA批准在美国销售，商品名为洛赛克。该品曾于1998-2000年连续3年成为全球畅销药之冠，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。10多年来阿斯利康制药公司的产品洛赛克在患者中影响深刻，是治疗消化性溃疡最主要的药物之一。奥美拉唑静脉注射治疗上消化道出血疗效是迅速而肯定的，明显优于法莫替丁静脉注射，且不良反应少。 速释奥美拉唑制剂： 速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus公司开发的，代号：SAN-05，商品名为Acitrel,:zegerid），另外还有正在开发中的咀嚼片（代号：SAN-15）和胶囊剂，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。在美国近300例符合要求的成人患者中所进行的多中心研究表明，本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给以西米替丁一样有效。 奥美拉唑口服悬浮液干粉剂早已在美国上市，商品名：zegerid，本品是FDA批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物。在36例GERD患者中所进行的临床研究表明，每天口服本品1次40mg平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量的泮托拉唑pH为2,zegerid组pH＞4者占55%,泮托拉唑组占27%, zegerid组夜间反酸者占53%,后者占78%。每天口服本品2次每次20mg平均胃内pH为4.7,比较口服同样剂量泮托拉唑者为1.9,zegerid组pH＞4者占79%,后者占31%, zegerid40mg和泮托拉唑40mg组平均胃内pH分别为6.5利1.5,胃内pH＞4者分别占92%和37%，夜间反酸者分别占12%和71％。每天1次zegerid40mg在24小时控制pH方面与每天2次、每次40mg泮托拉唑者无明显差别，但是均每天2次、每次40mg给药，zegerid组则明显优了泮托拉唑。2005年4月和5月Santarus公司又向FDA分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请。 兰索拉唑（Lansoprazole）：
兰索拉唑（Lansoprazole）是奥美拉唑升级换代产品 兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。
泮托拉唑（Pantoprazole）：
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OO 泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。该药具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者的认可，从而推动了产品市场的增长。 雷贝拉唑（rabeprazole）：
雷贝拉唑是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的PKaA值，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。 除上述已上市的PPI类药物外，目前国外一些企业还正在研究开发一系列新PPI，有的品种即将上市，现将正在研究开发中的新品种的进展情况介绍如下： 1.泰妥拉峻 ： 泰妥拉唑（Tcnatoprazole,代号TU-199）是日本东京田边公司研究的新品种，并与北陆公司共同开发，商品名：Protop。 三菱一东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：ulsacare，用于治疗十二指肠溃疡。 法国Negma公司由三菱公司获得许可，但是到目前为止，无论在日本还是在法国均仍未批准本品上市。 对狗进行的试验表明，泰妥拉唑可抑制组胺，五肽胃泌素，和卡巴胆碱所诱导的泌酸作用，ED50 分别为3.4, 5.9和2.9mg/kg。本品的抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和兰索拉唑。 法国的研究者在自愿者中所进行的比较研究指出，本品在血清中的半衰期较同类品种长7倍，与埃索拉唑比较，每天均口服1次40mg,泰妥拉唑夜间的抑酸作用明显强于埃索拉唑。 加拿大的研究者在30例健康男子Hp阴性的自愿者中所进行的比较研究进一步证明，每天均口服1次40mg泰妥拉唑在血清中的半衰期为9.28± 6.41小时，明显长于埃索拉唑的1.44±0.29小时，血浓度也明显高于后者（7008.72±1927.57ng/ml对 1128.10±491.0 lng/ml小时，泰妥拉唑具有明显长时间的抑酸作用，和较短时间的夜间酸反跳，结论认为，对每天给药1次已有PPI无效的患者，泰妥拉唑在临床上可能会更有效。 在日本对胃溃疡和十二指肠溃疡患者所进行的双盲临床比较研究表明，每天早饭后口服10mg 泰妥拉唑与每天早饭后口服20mg奥美拉唑的内镜检治愈率是可比的，详见下表： —————————————————————— 胃溃疡 4周治愈率 8周治愈率 —————————————————————— 泰妥拉唑组 63.2%(72/114例) 90.6%(106/117例) 黑蒸拉唑组 50.0%(62/105例) 89.4%(1O1/l13例) —————————————————————— 十二指肠溃疡 3周治愈率 6周治愈率 —————————————————————— 泰妥拉唑组 80.8%(8099例) 98.0%(99/101例) 奥美拉唑组 79.4%(77/97例) 96.0%(97/101例) —————————————————————— Ⅲ期临床试验表明，泰妥拉唑的副作用发生率与奥美拉唑无显著性差别，如在胃溃疡的研究中，泰妥拉唑组的副作用发生率为0.8%（1/132例），比较奥美拉唑组为1.5%（2／136例），在十二指肠溃疡研究中，副作用发生率分别为2.5%（3/121例）和4.1％（5/122例）。 2.Revaprazan： Revaprazan韩国YuHan公司研发的新型可逆性质子泵抑制剂，代号：YH-1885，体外和体内研究表明本品具强的抗泌酸作用，毒性低，对大、小鼠、和狗的单剂口服LD50均＞5000mg/kg。本品体内分布良好，在胃组织中具高浓度，在大鼠和狗中，本品Tmax（小时）和生物利用度分别为1.5、0.9和15%和51%。本品许可证已转让给GlaxoSmithKline公司（代号： SB-641257）。在韩国己完成本品治疗胃十二指肠溃疡、功能性消化不良、和胃食管反流性疾病的Ⅱ期临床研究，表明本品的有效性可与不可逆性质子泵抑制剂(PPI)和雷尼替丁相比。 在韩国15个单位总共228例十二指肠溃疡患者中所进行的4周多中心、随机、双盲Ⅲ期临床比较研究表明，接受Revaprazan200mg（每天1次）治疗者治愈率为91.7%（ITT）或94.4%（PP），比较接受奥美拉唑20mg（每天1次）治疗者治愈率为91.3%（ITT）或92.3%（PP），两组间无显著性差别。结论认为Revaprazan在治愈十二指肠溃疡和减轻白天和晚上疼痛方面的有效性像奥美拉唑一样有效，耐受性均良好。 3.Ilaprazole： Ilaprazole是韩国Ⅱ-Yang公司正在开发中的质子泵抑制剂，代号：IY-81149，在加拿大进行的Ⅱ期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的4倍。目前己在韩国上市。 三、合成路线及选择: (一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应：