药理学课件46_抗恶性肿瘤药

可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损
害。“手足综合征”
巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。
体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸
儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现 黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
Genes
+ Oncogene
-
抑癌及分化基因被关闭或
Inhibiting the formation of blood vessels
Angiogenesis: Cancer cells — growth factors — endothelial cells — form new vessels
髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。
VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要
因素。
紫杉醇 (paclitaxel)
转移性卵巢癌、乳腺癌； 过敏反应、周围神经病变。
被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 • 观察版 2001-10-18
四、影响体内激素平衡的药物
乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等 都与相应激素失调有关。 治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制 这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。 缺点：激素作用广泛，副作用较多 • 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 • 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 • 雄激素：晚期乳腺癌
长 春 花
临床应用
治疗播散性非精原细胞睾丸癌 VLB与顺铂和 博来霉素联合应用，首选 急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛
膜上皮癌
VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白
血病缓解率达90%。
两者区别
VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细
胞减少。
VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨
第二节 常用的抗恶性肿瘤药
抗肿瘤药的分类
1.
2.
根据药物化学结构和来源分
3. 4. 5. 6.
烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素
呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX
肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类
肾和膀胱毒性：CTX、顺铂
神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶
过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇
2. 远期毒性 • 第二原发性恶性肿瘤 • 不育和致畸
二、耐药性
• 天然耐药性 (natural resistance)
• 获得性耐药性 (acquired resistance)
• 多药耐药性 (MDR）
三、联合应用抗肿瘤药物
目的： 1.↑抗瘤效果 2.↓药物毒副作用 3.↓耐药瘤株产生
原则
1. 从细胞增殖动力学出发进行设计 - 将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上 杀灭肿瘤； - 交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。 2. 从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计 应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强疗效 3. 从减低药物的毒性出发设计 骨髓抑制毒性大的药物应与毒性小的合用。
（一）细胞增殖类群
1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖
增殖期细胞数
增长比率= （GF） 总细胞数
GF大：对化疗药物敏感
GF小：对化疗药物不敏感 2.非增殖细胞群 对药物不太敏感，是复发根源（G0期）
• 肿瘤细胞的增殖动力学
S DNA合成期
细胞增殖周期分为四期
G2 分裂前期
M 分裂期
G1 合成前期 G0 静止期 无增殖 力细胞
还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细 胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
临床应用：
儿童急性白血病
绒癌、恶性葡萄胎
骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌
头颈部肿瘤
4. 从抗瘤谱进行设计 根据抗瘤谱的不同来选择药物 5. 给药方法设计 无论是联合用药还是单药治疗，一般使用机体所能 耐受的最大剂量 原因： -- 有利于大量杀灭瘤细胞，减少耐药性发生； -- 有利于机体正常组织的迅速恢复。
本章要求
1. 了解抗肿瘤药的细胞生物学基础。 2. 了解抗肿瘤药的分类及代表药。 3. 掌握抗肿瘤药的毒性反应。
（二）根据细胞增殖周期的药物分类
1. 周期非特异性药物(CCNSA)：
杀增殖周期各期细胞及G0期细胞 ，如：
多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等
2. 周期特异药物（CCSA）：
对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如：
抗代谢药：S期
长春碱类：M期
2. 抗肿瘤药作用的生化机制
干扰核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡
化生成dTMP ，从而影响DNA合成，造成细胞
死亡；
5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入 RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也 有抑制用。
临床应用及不良反应：
主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和
乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜 上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而 死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性
转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。
三、天然产物及其衍生物
影响微管蛋白的药物：
长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）
紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）
干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。 抗肿瘤抗生素：博来霉素类、阿霉素
长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR) 药理作用
机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 细胞周期特异性药物：M期
恶性肿瘤:
人类死亡的元凶 现代医学面临的重要挑战之一
提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法 已成为现代医学所面临的最大挑战。
肿瘤(tumor)
良性
癌症 恶性
(cancer)
Sarcoma
肉瘤
Carcinoma
癌
Leukemia
白血病
Cancer
恶性肿瘤病因学研究 与抗癌新机制
2001年 Nobel 生理学或医学奖获得者
一、烷化剂
• 具有活泼的烷化基团 • 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基
和磷酸基等起作用，使DNA链断裂
• 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA
结构和功能的损害
环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）
1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的
磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化
2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经
其他：鞘内注射
不良反应：
骨髓抑制
消化道症状
肝、肾功能损害
生殖功能减退（少数）
色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）
局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见） 预防：甲酰四氢叶酸
5-氟尿嘧啶（5-FU）
药理作用：
本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为 5F-dUMP，
抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基
五、其他
三氧化二砷 维A酸
第三节 抗恶性肿瘤药应用中的常见问题
化疗的两大障碍 • 毒性反应
• 耐药性
一、毒性反应
1. 近期毒性
（1）共有反应（早）
• 骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外
• 消化道反应：恶心、呕吐 • 脱发
（2）特有反应（晚）
心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱
肿瘤耐药性逆转药
纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）
恶性肿瘤的传统治疗方法
• 手术 • 放疗 • 化疗（药物治疗） • (中医治疗)
恶性肿瘤化疗史
人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛 选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50 余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充 里程碑 ---------------------------------------------1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 靶向治疗 ----------------------------------------------
发现了细胞周期的关 键分子调节机制—— 1 2 3 细胞周期控制点学说 （check point）
1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)
physical chemical virus tumor suppressor gene
第四十六章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs
恶性肿瘤：死亡率排名第二
5000 4000 3000 2000 1000 0 807 200 年新发病数 620 150 450 年病例数 全球 中国
4000
年死亡数
儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中， 恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。
化疗适应证
• 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋
巴瘤
• 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄
胎、睾丸癌、小细胞肺癌
• 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者
• 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者
第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用 机制
一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 二、抗肿瘤作用的生物化学机制
Dr. Folkman’s War: Angiogenesis and the struggle to defeat cancer
恶性肿瘤治疗的新药物
肿瘤细胞凋亡诱导药 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）
抗肿瘤侵袭及转移药
生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）
母细胞瘤
3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给
药、利尿药、应用美司钠）
二、抗代谢药
干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 – 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； – 抗嘌呤类：6-MP； – 抗嘧啶类：5-FU； – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；
甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 药理作用： 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸