替加环素文献汇报材料

o derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999;43:738-44
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替加环素PD特点
有效对抗多种耐药机制 对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强
核糖体保护机制
• 结合位点不同，结合方式独特 • 具有很高的结合力
95% CI： 6.7%
(17.0源自文库 to 21.8
(20.6% to 20.6
(56.6% to 60.
%)
%)
0%)
95% CI： 1.1 % (6.8 % to 4.6 %)
95% CI： 0.7% (17.0% to 18.8
95% CI： 0.4 % (22.1 %to 21.7
95% CI： 1.1% (27.4% to 23.8
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目录
1
四环素概述
2
替加环素PK/PD特点
3
替加环素临床研究
4
小结
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替加环素不足
• 不推荐用于医院获得性肺炎（HAP） • 不推荐用于呼吸机相关肺炎（VAP） • 不推荐用于糖尿病引起的足部感染
7. Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, et al. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia: a pharmacokinetic vie wpoint. Int J Antimicrob Agents 2009;34:101-2
1. Shao, Y., et al., Prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance determinants in Citrobacter freundii isolates from Anh
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ui province, PR China. J Med Microbiol, 2011. 60(Pt 12): p. 1801-5.
6. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tige cycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 2011;51:93-101
12 12
替加环素PD特点
MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶； CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%； *：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感
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f pooled clinical trial data. Clin Infect Dis, 2005. 41 Suppl 5: p. S354-67.
替加环素临床研究
一项多中心、开放式 II 期临床试验研究了58例8-11岁的儿童患者 推荐1.2mg/kg Q12h可以达到满意AUC/MIC.
ADME
替加环素广泛分布于身体各组织
替加环素的稳定状态分布容积约为7.2 -- 8.6 L/kg，且其分布范围要超过血浆的分布容积可 广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白 结合率约为71%至89%
5. Peterson, L.R., A review of tigecycline--the first glycylcycline. Int J Antimicrob Agents, 2008. 32 Suppl 4: p. S215-22.
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替加环素PK特点
ADME
双通道排泄途径 总剂量的22%以替加环素 原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性
约有59%通过 胆汁/粪便排泄消除
33%经尿液排泄
肾功能不全患者（包括 透析患者）无需调整给 药剂量，在严重肝功能 不全患者中需要调整剂 量-首剂100mg后维持计 量为25mgQ12h，并密切 关注患者情况。
R R1 R2 R3H
D CB A
N CH3 2 OH
OH
CONH2
OH O OH O
5
四环素概述--3
二、基本结构
6位去氧 5位加氧
6位去氧，去甲基 7位加N(CH3)2
多西环素
6
四环素概述--3
二、基本结构
9位加甘氨酰基
替加环素
7
三、分类
四环素概述--4
代表药
分代
抗菌谱
四环素
一代
多西环素
二代
1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素。 1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素。随后发现用在不含氯
的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素。
4
四环素概述--2
二、基本结构
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素。 为四并苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构 。
感染(cIAI)
• Off lable indications
• MDR（多重耐药感染）感染 • 严重复杂性难治性艰难梭菌性肠炎
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替加环素临床研究
替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率
治愈率(%)
95% CI： 2.5%
(6.4% to 11.4%)
95% CI： 2.0%
95% CI： 0.0%
替加环素PD特点
替加环素抗菌谱：G+,G-.非典型病原体，厌氧菌
• 替加环素通过与核糖 体30S 亚单位结合、 阻止氨酰化tRNA分 子进入核糖体A 位而 抑制细菌蛋白质合成
对多数细菌为抑菌剂，对军团菌和肺炎链球菌为杀菌剂
2. Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamid
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将 其泵出
• 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱 导不足
与其他四环素类或 其他抗菌药物不易
产生交叉耐药
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FDA批准替加环素适应症
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替加环素已获FDA批准的适应症：
• 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和 皮肤软组织感染(cSSSI)
• 社区获得性细菌性肺炎（CAP） • 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内
6. Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ,Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tige cycline in patients with cirrhosis. J Clin Pharmacol 2011;51:93-101
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替加环素临床研究
亚胺培南治疗HAP患者的治愈率高
80.0% 60.0%
78.2%
67.9%
67.6%
62.7%
40.0%
11 11
替加环素简介
ESCAPE
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus,
Clostridium difficile，
Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species,
替加环素PK/PD特点及临床应用
汇 报 人： 培训专业： 指导老师：
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四环素概述
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替加环素PK/PD特点
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替加环素临床研究
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小结
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目录
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四环素概述
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替加环素PK/PD特点
3
替加环素临床研究
4
小结
3
四环素概述--1
一、发现史：
1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到 金霉素—第一个天然四环素类抗生素。
4. Purdy J, Jouve S, Yan JL, et al. Pharmacokinetics and safety profile of tigecycline in children aged 8 to 11 years with selected seriou
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s infections: a multicenter, open-label, ascending-dose study. Clin Ther 2012;34:496-507
四环素8-12倍
强，耐万古的肠球菌 为米诺环素的2-16倍。
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目录
1
四环素概述
2
替加环素PK/PD特点
3
替加环素临床研究
4
小结
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替加环素简介
替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素
既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素 类药物的耐药性机制
老虎素
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替加环素简介
ESKAPE
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species,
替加环素PK特点
ADME 替加环素是首个经非肠道的甘氨酰环类抗生素
用法用量 及疗程
初始剂量为100mg，然后50mgQ12h维持治疗，可用0.9%氯化 钠注射液，5%葡萄糖注射液，或者林格氏液稀释 最少滴注30——60min 治疗cIAI及cSSSI推荐5-14天，治疗CAP推荐7-14天
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替加环素PK特点
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替加环素PK特点
ADME
替加环素呈线性PK特点 首剂给予100mg后续50mgQ12h可达Cmax为866 ± 233 mg/L 半衰期长为37 - 67 h
在体内并不经过广泛的代谢—可与其他经肝药酶代谢药物合用 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素在尿液和粪便中发现主要 14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体， 每种成分不超过给药剂量的10%
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替加环素临床应用
指南
IDSA 指南
指南推荐
推荐替加环素单药治疗成人 cIAI
44版《热病》
• 推荐替加环素治疗以下病原体 –高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌
南非《替加环素合 理用药指南》
推荐替加环素治疗成人cSSSIs和cIAIs
2011年欧洲专家 对 IDSA 指南的评 论和补充
• 推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染： – 疾病： 继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎 – 耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青 霉烯酶的菌种
米诺环素
二代
抗菌谱广，G+， G-，支原体、衣原 体、立克次体、某 些螺旋体
与四环素相似，
对四环素耐药的金 葡菌有效。
与四环素相似，对 四环素耐药菌株也 有效，G+>G-。
替加环素
三代
超广谱，对绝大多数 G+、G-和厌氧菌有 效。且对耐四环素、 糖肽类、氟喹诺酮类 的G+有效。
抗菌活性
不及β-内酰胺类、 四环素2-8倍 氨基糖苷类
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药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)
替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE
对肺炎链球菌PAE为8.9h
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可 持续1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h
%)
%)
%)
n= 232 234 N= 263 262
复杂性 阑尾炎
67 70 69 74
复杂性 胆囊炎
40 35 51 45
腹腔 脓肿
38 29 51 40
肠穿孔
23 30 32 42
复杂性 憩室炎
23 23 25 25
胃/十二 指肠穿孔
16 18 18 20
腹膜炎
23 35
其他
3. Babinchak, T., et al., The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis o