超敏肌钙蛋白T
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高敏肌钙蛋白T的临床应用
(High-Sensitivity Cardiac Troponin T Assay)
Acute Chest Pain-->AMI
• • • •
Delay in adequate therapy Morbidity("time is muscle") Cost Patient:Anxiety...
不稳定性心绞痛
诊断
治疗
再灌注
介入治疗
非介入治疗
Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660
Contents
• 为何要使用肌钙蛋白？
• 为何要使用超敏肌钙蛋白？ • 为何要使用超敏肌钙蛋白T？
• 高敏肌钙蛋白T结果解读
• 总结
MI早期诊断所遇到的挑战
Sentivity，Specificity
肌钙蛋白是最佳诊断心肌损伤标志物
2007年ESC 指南
• 心脏肌钙蛋白是最佳的诊断心肌损伤的标志物 • 比传统心脏酶谱（如CK和CKMB）有更好的灵敏度和特异性 • 肌红蛋白对于心肌细胞损伤的灵敏度和特异性不佳，ESC 不推荐用于常规诊断和危险分层 • 肌钙蛋白诊断心肌梗死的参考值应使用健康人群99百分位参 考值 • 99百分位参考值的检测偏异度应小于10％ • 肌钙蛋白检测的血样应正确采集 • 应在60分钟内得到检测结果 • 如果初次检测阴性，应在6－12小时内复查 • 结合其他心肌缺血症状（胸痛，ST段改变），肌钙蛋白阳性 可诊断心梗
*症状出现后时间
肌钙蛋白是诊断心梗的最佳生物标志物
2007年NACB指南推荐
检测 Myocardial necrosis cTn (mCKMB) cTn (mCKMB) 推荐等级 I 证据强度 B 推荐 推荐用于所有具有ACS症状的患者 进行心梗诊断时，生物标志物检测应结 合临床病史、体检和心电图检测 心脏肌钙蛋白是诊断心梗的最佳生物标 志物 当心脏肌钙蛋白不可用时，可用CKMB替 代 应在就诊入院时即采集血样检测，并根 据临床情况进行连续检测 对于绝大多数患者，至少应在入院时和 6－9小时内检测两次
4th 最低检测阈值 检测范围 99百分位参考值 LoQ (10% CV)
TnT-hs 3 pg/ml 000 pg/ml
14 pg/ml 13 pg/ml 100 pg/ml
WHO 诊断参考值
cTnT-hs沿用了最先进的电化学发光技术
先进的检测技术 电化学发光技术
电化学发光免疫测定法（Elecsys）发展 于 1996年，它在发光反应中加入了电化学反应， 是继放射免疫、酶免疫、化学发光免疫测定之 后的新一代标记免疫测定技术，是电化学和免 疫测定相结合的产物。 世界公认的
肌钙蛋白是特异性最好的心脏标志物
Specificity
骨骼肌损伤(Marathon Runners马拉松选手) n = 41
100
相对升高
10
1 0.1
Mgb CKMB cTnI cTnT
[60µg/L] 18/21
[7.5µg/L] 3/21
[2.5µg/L] 0/21
[0.1µg/L] 0/21
µg/L)
NACB/IFCC指南对于ACS心脏标志物检测的建议
检测99百分位参考值变异系数(CV)≤10% • 每个心脏标志物都应建立参考决定范围，且是基于正常 健康无心脏疾病史的人群（参考人群） • 对于心脏肌钙蛋白和CK-MB值的升高应定义为测量值超 过参考对照组的第99百分位数 • 每个检测第99百分位数变异系数CV应 ≤ 10%
第一代 1989年 ELISA Troponin T 第一代心脏特异性单克隆抗体
第二代 1993年
Enzymun Troponin Elecsys Troponin T
第二代心脏特异性单克隆抗体 （定标液：牛肌钙蛋白）
第二代心脏特异性单克隆抗体 （定标液：人基因重组肌钙 蛋白） 不受肝素干扰
第三代 1996年 Elecsys® Troponin T
NACB： National Academy of Clinical Biochemistry美国临床生化科学 院 IFCC：international federation of clincal chemistry and laboratory medicine国际临床化学学会
Apple F 355
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 25 30 40 Troponin T [pg/mL]
Confidential: For Internal Use Only
TnT-hs检测10% CV为13 pg/ml
小于99百分位参考值,符合指南对于检测标准的要求
E1 70 e 41 1 Spec. CV 1 00 - 2000 201 0 Spec. CV 1 3-1 00
43名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高 肌红蛋白和CKMB则有升高1
Clin Chem 43;3:458-466; 1997
心肌损伤后，肌钙蛋白T浓度升高时间早，持续时间长
--Optimal Cardiac Marker
蛋白
脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding protein）
Contents
• 为何要使用肌钙蛋白？
• 为何要使用超敏肌钙蛋白？ • 为何要使用超敏肌钙蛋白T？
• 高敏肌钙蛋白T结果解读
• 总结
急性心肌梗死(MI)后心脏标志物的分泌心脏标记物 升高量与心肌坏死程度成正比
Earllest，Duration，value
French J and White H
肌红蛋白/CKMB 敏感性↑特异性↓ 肌钙蛋白 敏感性↓ 特异性↑
高敏肌钙蛋白T
敏感性↑特异性↑
为何要使用高敏肌钙蛋白
•度
• 高敏肌钙蛋白带来临床的获益
– 提前诊断心梗时间 – 发现更多心梗患者
制作工艺不断进步，肌钙蛋白检测水平不断提高
I
A
cTn (mCKMB)
I
C
cTn (mCKMB)
I
C
对于有ACS病史的患者，24小时内检测 出一次肌钙蛋白（或CKMB）高于99百分 位参考值，即应怀疑心肌梗死可能
不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者的管理
2007年ACC/AHA 指南
早期危险分层推荐 Class I • 对于所有表现为胸部不适的怀疑ACS患者均应进行心脏标志物检测 • 心脏特异性肌钙蛋白是最佳的标志物 • 症状出现6小时内心脏标志物检测阴性的患者，应在8－12小时内复 测心脏标志物 Class IIa • 心脏标志物至少应连续检测2－3次，间隔6－8小时，以评估梗死范 围和坏死程度 Class IIb • 患者症状出现6小时内，肌钙蛋白可以与早期心脏损伤指标 （如肌 红蛋白）联合检测 • 患者症状出现6小时内，应综合判断肌钙蛋白2小时变化情况和肌红 蛋白2小时变化情况 • 患者症状出现6小时内，可同时检测肌红蛋白与肌钙蛋白基线水平和 90分钟变化趋势
心 肌 纤 维
•肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细 丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成 •肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在: •肌钙蛋白C结合Ca离子-->存在于骨骼肌和心肌 •肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基-->仅存在于心肌中 •肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基,推动肌肉收缩->仅存在于心肌中
分子量 最早被检 测时间* (KD）
12 1.5-2小时
持续可 检 测时间
8-12小时
灵敏度
特异性
＋＋＋
＋＋
肌红蛋白（Myoglobin）
心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB) 肌钙蛋白T（Troponin T）
16
83 38
1.5-2小时
2-3小时 3-4小时
8-12小时
1-2天 7-14天
＋＋＋
＋＋＋ ＋＋＋＋
Injury or infarction?
心肌梗塞全球统一定义
--2012年8月，德国慕尼黑，ESC
急性冠脉综合征（ACS）
UA 不稳定型心绞痛
NSTEMI 非ST段抬高型心肌梗死
STEMI ST段抬高型心肌梗死
Pathobiologica Classification of Types of Potential Mechanisms Causing Troponin Elevation
507位超过20分钟胸痛患者
cTnT-hs的早期诊断灵敏度优于其他肌钙蛋白
APACE 研究
灵敏度
(95% CI)
特异性
(95% CII)
阴性预测值
(NPV)
阳性预测值 value (PPV)
70
(50-86)
Abbott cTnI Architect 99th percentile (0.028
µg/L)
Inter-Assay Precision (NCCLS) (Total Imprecision: Controls / HS Pools)
第四代 2005年 Elecsys®Troponin T
Elecsys® Troponin T 第五代 2010年 –hs
最低检测浓度: 3 pg/ml 第99百分位数: < 14 pg/ml 10% CV: 13 pg/ml
cTnT-hs与第四代肌钙蛋白T比较
更低的检测阈值，更精确的检测参考值 TnT generation 10 pg/ml 10 - 25 000 pg/ml 10 pg/ml 30 pg/ml 100 pg/ml 3-10
120 100
Frequency
TnT hs DR01 f
TnThs DR01 m
80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7
99th perc. 13.0 pg/mL (all) 10.0 pg/mL (female) 13.2 pg/mL (male)
初步结果 (445 人) 第99百分位数 = 14 pg/ml
ACS诊断过程中肌钙蛋白的使用
2007年ESC指南推荐--诊断流程
就诊 询问病史 心电图 生化检测 危险分层
胸闷，胸痛 怀疑ACS（急性冠脉综合症）
持续ST段抬高 ST/T段异常 Troponins 阳性 心电图正常
Troponins 阴性X2
高危
ST段抬高心梗 （STEMI） 非ST段抬高心梗
低危
et al. NACB Practice Guidelines in ACS ; Circulation 2007, 352-
cTnT-hs正常人群中第99百分位数: 14 pg/ml
Reference Study Kiel Elecsys® TnThs DR, n = 445
来自TnThs 546位健康志愿者 DR01all
最先进
的临床免疫检测技术
cTnT-hs比第四代肌钙蛋白T有更好的检测灵敏度
TnT gen 4th (10% CV) &TnT-hs (99th percentile)
Sensitivity %
93 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0 - 3h 3 - 6h TnT gen 4 6 - 9h TnT hs 9 - 12h >12h 98 100 98 94 100
Heart 2004; 90(1): 99–106.
心脏标志物检测的历史
AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase
肌钙蛋白生理 Troponin
＋
＋＋＋ ＋＋＋＋
肌酸激酶(CK)
天冬氨酸转氨酶(Aspartate transaminase) 乳酸脱氢酶（LDH）
96
103 135
4-6小时
6-10小时 6-10小时
2-3天
3-5天 5-7天
＋＋
＋＋ ＋＋
＋＋
＋ +
French J and White H
Heart 2004; 90(1): 99–106.
70
(50-.86)
96 (92-98)
96 (92-98)
Roche cTnT-hs 99th percentile (0.04
µg/L)
85
(66-96)
84 (78-89)
98
(94-99)
42 (29-56)
高敏肌钙蛋白 T的灵敏度85％，阴性预测值98％，优于其他肌钙蛋白 Siemens TnI-Ultra 99th percentile (0.040 77 (56-91) 95 (90-97) 97 (93-99) 67 (47-83)
(High-Sensitivity Cardiac Troponin T Assay)
Acute Chest Pain-->AMI
• • • •
Delay in adequate therapy Morbidity("time is muscle") Cost Patient:Anxiety...
不稳定性心绞痛
诊断
治疗
再灌注
介入治疗
非介入治疗
Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660
Contents
• 为何要使用肌钙蛋白？
• 为何要使用超敏肌钙蛋白？ • 为何要使用超敏肌钙蛋白T？
• 高敏肌钙蛋白T结果解读
• 总结
MI早期诊断所遇到的挑战
Sentivity，Specificity
肌钙蛋白是最佳诊断心肌损伤标志物
2007年ESC 指南
• 心脏肌钙蛋白是最佳的诊断心肌损伤的标志物 • 比传统心脏酶谱（如CK和CKMB）有更好的灵敏度和特异性 • 肌红蛋白对于心肌细胞损伤的灵敏度和特异性不佳，ESC 不推荐用于常规诊断和危险分层 • 肌钙蛋白诊断心肌梗死的参考值应使用健康人群99百分位参 考值 • 99百分位参考值的检测偏异度应小于10％ • 肌钙蛋白检测的血样应正确采集 • 应在60分钟内得到检测结果 • 如果初次检测阴性，应在6－12小时内复查 • 结合其他心肌缺血症状（胸痛，ST段改变），肌钙蛋白阳性 可诊断心梗
*症状出现后时间
肌钙蛋白是诊断心梗的最佳生物标志物
2007年NACB指南推荐
检测 Myocardial necrosis cTn (mCKMB) cTn (mCKMB) 推荐等级 I 证据强度 B 推荐 推荐用于所有具有ACS症状的患者 进行心梗诊断时，生物标志物检测应结 合临床病史、体检和心电图检测 心脏肌钙蛋白是诊断心梗的最佳生物标 志物 当心脏肌钙蛋白不可用时，可用CKMB替 代 应在就诊入院时即采集血样检测，并根 据临床情况进行连续检测 对于绝大多数患者，至少应在入院时和 6－9小时内检测两次
4th 最低检测阈值 检测范围 99百分位参考值 LoQ (10% CV)
TnT-hs 3 pg/ml 000 pg/ml
14 pg/ml 13 pg/ml 100 pg/ml
WHO 诊断参考值
cTnT-hs沿用了最先进的电化学发光技术
先进的检测技术 电化学发光技术
电化学发光免疫测定法（Elecsys）发展 于 1996年，它在发光反应中加入了电化学反应， 是继放射免疫、酶免疫、化学发光免疫测定之 后的新一代标记免疫测定技术，是电化学和免 疫测定相结合的产物。 世界公认的
肌钙蛋白是特异性最好的心脏标志物
Specificity
骨骼肌损伤(Marathon Runners马拉松选手) n = 41
100
相对升高
10
1 0.1
Mgb CKMB cTnI cTnT
[60µg/L] 18/21
[7.5µg/L] 3/21
[2.5µg/L] 0/21
[0.1µg/L] 0/21
µg/L)
NACB/IFCC指南对于ACS心脏标志物检测的建议
检测99百分位参考值变异系数(CV)≤10% • 每个心脏标志物都应建立参考决定范围，且是基于正常 健康无心脏疾病史的人群（参考人群） • 对于心脏肌钙蛋白和CK-MB值的升高应定义为测量值超 过参考对照组的第99百分位数 • 每个检测第99百分位数变异系数CV应 ≤ 10%
第一代 1989年 ELISA Troponin T 第一代心脏特异性单克隆抗体
第二代 1993年
Enzymun Troponin Elecsys Troponin T
第二代心脏特异性单克隆抗体 （定标液：牛肌钙蛋白）
第二代心脏特异性单克隆抗体 （定标液：人基因重组肌钙 蛋白） 不受肝素干扰
第三代 1996年 Elecsys® Troponin T
NACB： National Academy of Clinical Biochemistry美国临床生化科学 院 IFCC：international federation of clincal chemistry and laboratory medicine国际临床化学学会
Apple F 355
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 25 30 40 Troponin T [pg/mL]
Confidential: For Internal Use Only
TnT-hs检测10% CV为13 pg/ml
小于99百分位参考值,符合指南对于检测标准的要求
E1 70 e 41 1 Spec. CV 1 00 - 2000 201 0 Spec. CV 1 3-1 00
43名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高 肌红蛋白和CKMB则有升高1
Clin Chem 43;3:458-466; 1997
心肌损伤后，肌钙蛋白T浓度升高时间早，持续时间长
--Optimal Cardiac Marker
蛋白
脂肪酸结合蛋白（Fatty acid binding protein）
Contents
• 为何要使用肌钙蛋白？
• 为何要使用超敏肌钙蛋白？ • 为何要使用超敏肌钙蛋白T？
• 高敏肌钙蛋白T结果解读
• 总结
急性心肌梗死(MI)后心脏标志物的分泌心脏标记物 升高量与心肌坏死程度成正比
Earllest，Duration，value
French J and White H
肌红蛋白/CKMB 敏感性↑特异性↓ 肌钙蛋白 敏感性↓ 特异性↑
高敏肌钙蛋白T
敏感性↑特异性↑
为何要使用高敏肌钙蛋白
•度
• 高敏肌钙蛋白带来临床的获益
– 提前诊断心梗时间 – 发现更多心梗患者
制作工艺不断进步，肌钙蛋白检测水平不断提高
I
A
cTn (mCKMB)
I
C
cTn (mCKMB)
I
C
对于有ACS病史的患者，24小时内检测 出一次肌钙蛋白（或CKMB）高于99百分 位参考值，即应怀疑心肌梗死可能
不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者的管理
2007年ACC/AHA 指南
早期危险分层推荐 Class I • 对于所有表现为胸部不适的怀疑ACS患者均应进行心脏标志物检测 • 心脏特异性肌钙蛋白是最佳的标志物 • 症状出现6小时内心脏标志物检测阴性的患者，应在8－12小时内复 测心脏标志物 Class IIa • 心脏标志物至少应连续检测2－3次，间隔6－8小时，以评估梗死范 围和坏死程度 Class IIb • 患者症状出现6小时内，肌钙蛋白可以与早期心脏损伤指标 （如肌 红蛋白）联合检测 • 患者症状出现6小时内，应综合判断肌钙蛋白2小时变化情况和肌红 蛋白2小时变化情况 • 患者症状出现6小时内，可同时检测肌红蛋白与肌钙蛋白基线水平和 90分钟变化趋势
心 肌 纤 维
•肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细 丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成 •肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在: •肌钙蛋白C结合Ca离子-->存在于骨骼肌和心肌 •肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基-->仅存在于心肌中 •肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基,推动肌肉收缩->仅存在于心肌中
分子量 最早被检 测时间* (KD）
12 1.5-2小时
持续可 检 测时间
8-12小时
灵敏度
特异性
＋＋＋
＋＋
肌红蛋白（Myoglobin）
心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB) 肌钙蛋白T（Troponin T）
16
83 38
1.5-2小时
2-3小时 3-4小时
8-12小时
1-2天 7-14天
＋＋＋
＋＋＋ ＋＋＋＋
Injury or infarction?
心肌梗塞全球统一定义
--2012年8月，德国慕尼黑，ESC
急性冠脉综合征（ACS）
UA 不稳定型心绞痛
NSTEMI 非ST段抬高型心肌梗死
STEMI ST段抬高型心肌梗死
Pathobiologica Classification of Types of Potential Mechanisms Causing Troponin Elevation
507位超过20分钟胸痛患者
cTnT-hs的早期诊断灵敏度优于其他肌钙蛋白
APACE 研究
灵敏度
(95% CI)
特异性
(95% CII)
阴性预测值
(NPV)
阳性预测值 value (PPV)
70
(50-86)
Abbott cTnI Architect 99th percentile (0.028
µg/L)
Inter-Assay Precision (NCCLS) (Total Imprecision: Controls / HS Pools)
第四代 2005年 Elecsys®Troponin T
Elecsys® Troponin T 第五代 2010年 –hs
最低检测浓度: 3 pg/ml 第99百分位数: < 14 pg/ml 10% CV: 13 pg/ml
cTnT-hs与第四代肌钙蛋白T比较
更低的检测阈值，更精确的检测参考值 TnT generation 10 pg/ml 10 - 25 000 pg/ml 10 pg/ml 30 pg/ml 100 pg/ml 3-10
120 100
Frequency
TnT hs DR01 f
TnThs DR01 m
80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7
99th perc. 13.0 pg/mL (all) 10.0 pg/mL (female) 13.2 pg/mL (male)
初步结果 (445 人) 第99百分位数 = 14 pg/ml
ACS诊断过程中肌钙蛋白的使用
2007年ESC指南推荐--诊断流程
就诊 询问病史 心电图 生化检测 危险分层
胸闷，胸痛 怀疑ACS（急性冠脉综合症）
持续ST段抬高 ST/T段异常 Troponins 阳性 心电图正常
Troponins 阴性X2
高危
ST段抬高心梗 （STEMI） 非ST段抬高心梗
低危
et al. NACB Practice Guidelines in ACS ; Circulation 2007, 352-
cTnT-hs正常人群中第99百分位数: 14 pg/ml
Reference Study Kiel Elecsys® TnThs DR, n = 445
来自TnThs 546位健康志愿者 DR01all
最先进
的临床免疫检测技术
cTnT-hs比第四代肌钙蛋白T有更好的检测灵敏度
TnT gen 4th (10% CV) &TnT-hs (99th percentile)
Sensitivity %
93 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0 - 3h 3 - 6h TnT gen 4 6 - 9h TnT hs 9 - 12h >12h 98 100 98 94 100
Heart 2004; 90(1): 99–106.
心脏标志物检测的历史
AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase
肌钙蛋白生理 Troponin
＋
＋＋＋ ＋＋＋＋
肌酸激酶(CK)
天冬氨酸转氨酶(Aspartate transaminase) 乳酸脱氢酶（LDH）
96
103 135
4-6小时
6-10小时 6-10小时
2-3天
3-5天 5-7天
＋＋
＋＋ ＋＋
＋＋
＋ +
French J and White H
Heart 2004; 90(1): 99–106.
70
(50-.86)
96 (92-98)
96 (92-98)
Roche cTnT-hs 99th percentile (0.04
µg/L)
85
(66-96)
84 (78-89)
98
(94-99)
42 (29-56)
高敏肌钙蛋白 T的灵敏度85％，阴性预测值98％，优于其他肌钙蛋白 Siemens TnI-Ultra 99th percentile (0.040 77 (56-91) 95 (90-97) 97 (93-99) 67 (47-83)