低分子肝素的作用机制及其临床研究进展

低分子肝素的作用机制及其临床研究进展
【摘要】目的介绍低分子肝素的作用机制和临床应用进展，使其更好的应用于临床。

方法参阅多种相关文献资料，对其进行综合、归纳，便于查阅。

结果低分子肝素通过对凝血酶的抑制作用及对凝血活性因子xa（fxa）的抑制作用而影响患者的血栓形成和凝血能力。

低分子肝素可显著降低骨科术后下肢深静脉血栓的发生，且具有良好的安全性，适当提高剂量，效果更佳。

【关键词】低分子肝素；作用机制；临床应用；进展
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.08.759 文章编号：1004-7484（2013）-08-4738-01
低分子肝素（low-molecular-weight heparins，lmwh）是20世纪80年代在研究未分级肝素分子构效时发现的一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。

与未分级肝素相比具有抗血栓作用强，出血副作用小，生物利用度高，半衰期较长，抗凝作用强，对凝血因子影响小，出血并发症少。

可用于防治骨外科术后深静脉血栓形成、不稳定型心绞痛以及用于血液透析、体外循环等。

其抗血栓形成主要机制在于通过与抗凝血酶及其复合物结合，加强对xa因子和凝血酶的抑制作用，平均分子量约为4-6kd。

具有选择性抗凝血性比值一般为1.5-4.0，而普通肝素为1左右，分子量越低，抗凝血因子ⅹa活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。

近年来，深静脉血栓形成发病率在国内外均呈逐年增多趋势，尤其多见于下肢手术或创伤患者。

有报道显示股骨干骨折的患者深静脉血栓形成发生率为30.6%，髋部骨折的发生率为15.7%。

而人工关节置换术后下肢深静脉栓塞发生率为62.5%。

低分子肝素的应用为近年来深静脉血栓形成的抗凝治疗提供了新方法，为国内外同行所接受。

1 抗血栓作用
凝血酶的激活是血栓形成的主要因素之一，传统的防治静脉血栓的方法之一是连续静脉输注ufh5d，此疗法有较高的出血危险性，lmwh因其药动学稳定、血小板减少症、出血危险性小和骨质疏松症发生率低等优点lmwh有很强的抑制凝血酶的激活，lmwh还能抑制血小板聚集，减少暂时性血小板凝块转变成永久性血小板血纤蛋白凝块的发生机率，能改变血液流变特性，降低血液黏度，维持血液正常的流动，从而防止血栓的形成，因此，在临床上得到了广泛的应用。

曹苹等对lmwh的抗凝血和抗血栓作用进行了研究，结果表明lmwh对凝血系统的作用低于ufh，而其抗血栓作用大于ufh。

lmwh 还可预防手术后深静脉血栓形成，在普通外科中，其预防dvt的效果和ufh大致相同；而在矫形外科中预防dvt和dvt治疗过程中预防复发，lmwh的效果优于ufh。

安宁飞等研究了mr为6400的lmwh 的抗血栓作用，结果表明静脉注射lmwh能明显降低家兔高、中、低切比黏度，并显著降低家兔体内实验性血栓湿重及干重；静脉注射lmwh400，200iu/kg及300，150iu/kg能分别抑制家兔及小鼠腺苷二磷酸诱导的血小板聚集作用。

2 抗凝血作用
肝素的抗凝作用一般认为主要通过两个方面：①对凝血酶的抑制作用；②对凝血活性因子xa（fxa）的抑制作用。

两者都依赖于肝素的戊糖结构与抗凝血酶ⅲ（atⅲ）的结合。

肝素与atⅲ结合的部位是一段特殊的戊糖序列，并且，二者结合之后，就会引起该蛋白质构象的变化，并使其活化。

肝素结合的atⅲ结合凝血酶和fxa的能力增强，其中肝素抑制凝血酶的作用不但要求肝素与atⅲ的结合，还同时要求肝素与凝血酶的直接结合。

这就需要肝素分子有足够的长度，但肝素增强atⅲ抑制fxa的作用不需要肝素与fxa直接接触，此种作用对肝素无最低mr上的要求。

低分子肝素抗血栓作用较普通肝素强，研究表明，lmwh由于片断较短，大部分分子长度均低于18个单糖的长度，因此其抗凝血酶的作用远低于其抗fxa 作用。

3 低分子肝素在骨科大手术后的应用
静脉血栓栓塞症是一种常见而复杂的疾病。

包括肺栓塞和静脉血栓形成（deep venous thrombosis，dvt）。

在骨科大手术后如全髋关节置换和全膝关节置换等下肢的手术及创伤后容易发生，骨科大手术病人进行预防性应用低分子肝素取得了一定的效果。

邢庆胜等选择68例骨盆及下肢大手术病人，术后6h开始应用低分子肝素3000iu皮下注射，以后每日2次3000iu皮下注射，7-10d停药。

观察切口引流量及性状，监测术后血小板变化，结果表明术后出血量无明显增加，血小板未见明显减少。

说明低分子肝素在骨科手术后应用是安全的，能有效预防骨科大手术后下肢静脉血栓的发生且
不引起术后出血增多。

通过历史性对照研究，选取髋关节置换术后和脊柱内固定术后病人，根据性别、年龄、病因、术式、不良反应、用药情况进行分组对照研究对比观察低分子肝素预防骨科术后下
肢深静脉血栓形成的临床效果。

结果在各年龄组，5000iu/日效果均强于2500iu/日，在高于65岁患者中，这种差别更加明显；两种剂量低分子肝素在各类病人的应用都不会明显增加术后出血风险，说明lmwh在预防下肢dvt已取得良好疗效。

4 讨论
低分子肝素的平均（mr3000-7000）具有更低的副作用、更可预见的药理作用、半衰期长和更好的生物利用度，总之，低分子肝素钙治疗骨病手术患者，能有效抑制血栓形成和扩展，较明显改善患者的病理状态，早期疗效显著。

但是应用lmwh时，应正确选择注射部位，掌握注射手法，寻求最佳压迫方法和时间等是减少lmwh
注射局部出血的可行措施。

综上所述，lmwh临床应用前景广阔，发掘其新的药理活性和临床应用极具潜力。

参考文献
[1] 谢继青，潘菡清，袁成.国内低分子肝素制剂研究进展.中国生化药物杂志，2003，24（5）：260-262.。