王彦忠--工艺验证
供应商的风险管理ppt课件
供应商的管理方法
3. 质量协议
供应商必须按照完善的质量系统管理产品的整 个流程；
供应商物料的运输必须符合公司要求； 供应商有义务协助进行偏差调查； 供应商发生的任何可能影响产品质量的重大偏 差必须及时通知； 供应商起始物料的来源必须符合协议要求。
供应商的管理方法
4. 供应商的变更
供应商按照质量协议将变更及时通知企业 相关人员，质量部会同相关部分对供应商 的变更进行评估，并根据评估结果反馈给 供应商，批准或拒绝其变更。
供应商的管理方法
6. 供应商的资质管理
对出现下述情况的合格供应商需要考虑取消其合 格供应商的资质： 出现严重影响公司正常运行质量事故的〔导致召回、 退货）； 连续出现混品种/异物等严重质量问题的； 供应商严重违反合同条款包括技术协议的；
对于该情况需要及时从合格供应商目录中去除。
四、供应商的审计流程
法规要求
第二百五十七条 质量管理部门应当指定专人负 责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批知识，具有足够的质量评估和现场质量审计 的实践经验。
第二百五十八条 现场质量审计应当核实供应商资 质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验 条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管 理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设 备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量 保证系统。现场质量审计应当有报告。
为什么要对供应商进行风险管理？
原料晶形对产品质量的影响： 原料晶形二:
为什么要对供应商进行风险管理？
原料晶形对产品质量的影响： 两种晶形对应的溶出结果：
为什么要对供应商进行风险管理？
原料粒径对产品质量的影响：
为什么要对供应商进行风险管理？
原料粒径对产品质量的影响：
2010版药品GMP认证缺陷问题分析-王彦忠
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(八)生产管理
• 主要存在问题： • 3．生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位，清场不
彻底，设备上残留有前批物料。 • 4．未严格按照工艺规程规定操作或监控。 • 5．生产过程中物料管理不规范，如生产过程中使用的有
机溶剂其物料卡未标注批号、物料编号及检验状态。
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(八)生产管理
• 无菌药品认证缺陷 • 举例1：未严格按照《灌装运行处理制度》规定：有碎瓶
• 1．物料标签管理不规范：如缺少物料标识、物料标签内 容不全或不规范；中间产品标签名称填写不正确、未标明 贮存条件及效期。
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(五)物料和产品
• 2．物料存放不规范，主要表现在未按品种；批号分开贮 存和周转；标签、说明书未按要求存放。
• 3．物料传递不规范，主要表现在无自净／消毒时间规定 或记录。
存放于现场，使用记录未按日志管理等。
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(七)文件管理
• 无菌药品认证举例： • XX注射液(规格：XX批号：XX)批记录注射用水、纯化水
压力指示分别为2.2MPa和1.4MPa，但记录均为 0.18MPa(标准值)；批生产记录中附有灭菌趋势图，但未 附具体灭菌探头温度记录参数报表；灭菌柜进水、排水、 活动探头的温控记录未纳入批生产记录管理；洗灌封记录 未对焊盖温度参数进行记录。(第175条)
工艺验证PV(SFDA高研院)
第二阶段—工艺确认/验证
During this stage, the process design is evaluated to determine if the process is capable of reproducible commercial manufacturing. 在该阶段，主要目的在于判断第一阶段中设计的工艺 能否持续的进行商业化生产。 Process qualification may be described as “validation performance” and “manufacturing qualification”. 通常称工艺确认/验证为“验证性能”和“生产确认”。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院
变更？
监控 生产 报告
验证计划
设备规格 关键参数
IQ/OQ草案
工艺验证 Process Validation
王彦忠 18622232157
本部分主要从以下四个方面对工艺验证进行介绍： 1. 法规对工艺验证的要求； 2. 工艺方法的开发和设计； 3. 工艺验证方法和实际案例分析； 4. 持续工艺验证的执行。
国家食品药品监督管理总局高级研修学院
一、法规对工艺验证的要求
国家食品药品监督管理总局高级研修学院
靠什么确定产品的关键工艺参数？
•1.生物化学特性 •2.生物机理特性 •3.水合、溶剂化状态 •4.结晶形态 •5.亲水性 •6.亲油性
7.稳定性 8.溶解性和pH 9.物理性质 10.毒性 11.临床功效 12.杂质特性 13.其他特性
国家食品药品监督管理总局高级研修学院
第一百六十三条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次 确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。
甘肃省食品药品监督管理局关于举办省级药品GMP认证检查员培训班的通知
甘肃省食品药品监督管理局关于举办省级药品GMP认证检查员培训班的通知文章属性•【制定机关】甘肃省食品药品监督管理局•【公布日期】2012.12.10•【字号】甘食药监安[2012]534号•【施行日期】2012.12.10•【效力等级】地方工作文件•【时效性】现行有效•【主题分类】机关工作正文甘肃省食品药品监督管理局关于举办省级药品GMP认证检查员培训班的通知（甘食药监安〔2012〕534号）各市州食品药品监督管理局，省局有关直属事业单位：为进一步贯彻落实国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称新修订药品GMP），保证我省新修订药品GMP认证检查工作的顺利开展，依据国家局《药品生产质量管理规范检查员聘任及考评暂行规定》和《甘肃省药品GMP、GSP认证检查员管理规定（试行）》的要求，省局定于2012年12月21日至25日在兰州市举办全省药品GMP认证检查员培训班。
现将有关事项通知如下：一、时间、地点（一）时间：2012年12月21日报到，12月22至25日培训考核，12月26日离会。
（二）地点：兰州市八一宾馆（兰州市城关区定西路103号）二、培训内容（一）现场检查工作廉政和纪律要求；（二）药品生产质量管理规范（2010年修订）；（三）中药制剂生产管理GMP检查；（四）质量风险管理与药品检查；（五）供应商管理与物料管理；（六）实验室管理及检查要点；（七）确认与验证；（八）药品GMP检查技巧与检查报告书写要求；（九）药品生产洁净环境、工艺用水检查要点；（十）药品GMP认证现场模拟检查。
三、主要培训师资国家局高级研修学院药品GMP讲师丁德海国家局高级研修学院药品GMP讲师王彦忠河北省食品药品监管局安监处副处长马琳四、参会人员省局根据各单位推荐，并依据国家局《药品生产质量管理规范检查员聘任及考评暂行规定》和《甘肃省药品GMP、GSP认证检查员管理规定（试行）》遴选人员（见附件1）参加本次培训，考核合格的按相关规定进行聘任；已通过国家局新修订药品GMP培训考核，并持有国家局药品GMP检查员证的检查员不参加本次培训考核，由省局根据相关规定进行聘任。
空心胶囊工艺验证方案工艺验证方案模板
空心胶囊工艺验证方案工艺验证方案模板浙江弘康胶囊集团空心胶囊工艺验证方案验证编号:HK-003方案起草人：章加林日期： 2010.3.1 方案审核人：张伯洋日期： 2010.3.10 方案批准人：王永明日期： 2010.3.10 验证人员：王永明章加林张伯洋孔春杰王均明宋大连验证日期：2010.3.17目录一、验证目的二、验证机构及职责三、验证依据四、工艺描述五、关键工艺参数六、验证计划七、取样计划八、培训九、附录十、再验证十一、验证结果及结论十一、验证投资过程最终批准一、验证目的1、证实生产工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，品类根据验证过程及三批产品的验证结果，确认或调整工艺条件及有关参数，保证工艺过程的迫切性和重现性。
确保按照空心胶囊工艺规程生产出合格的空心胶囊，按照空心胶囊检测方法检测，完全达到《中国药典》2000年版九部的质量标准。
2、通过取样检测透漏：溶胶-制坯-切割-套合—灯检-包装-灭菌等能保证空心胶囊质量要求。
三、验证依据 1、空心胶囊工艺规章编号：SMP-F-004-00空心胶囊质量标准批准号：SMP-G-105-00 空心胶囊检测规程编号：S0P-G-106-00 2、验证结果判定：2.1三批全合格,且三批产品工艺参数及催化活性数据相对均一宣布本次验证成功 2.2如一批不合格,应增加几个批次验证;如有两批不合格,宣布本次验证失败 3、验证必备条件：3.1关键设备已作验证(化胶锅、制坯生产线、剪口机、套合机) 3.2炼铁厂车间洁净区洁净度已作验证3.3工艺规程，相关的管理规程，岗位标准操作规程，鉴别操作规程及质量标准也已已制定3.4原辅料，包装材料检验按规定3.5生产人员健康证及培训合格上岗证已上岗证规整四、工艺描述制备工艺：溶胶-制坯-切割-套合-灯检-包装-灭菌-理化检测-入库。
空心胶囊呈圆筒状，系由帽和体两节套合质硬且具有弹性的空囊，囊体光洁,色泽均匀，切口平整、无变形，无异臭。
14-王彦忠-计算机系统的验证
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编码审查人 ◦ 使用Excel开发和了解电子表格� 部门经理 ◦ 确认符合当地所有法规� QA/Validation ◦ 在法规符合性和验证活动方面提供指导�
�
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电子表格通常分为9个部分� ◦ 电子表格的应用 ◦ 变更历史 ◦ 需求 ◦ 设计 ◦ 测试 （包含：需求追溯矩阵(RTM)） ◦ 系统访问 ◦ 安装 ◦ 验证报告 ◦ 文件管理�
计算机化的系统的验证
ised System Computer Computerised n Validatio Validation
2013.03.27 王彦忠 18622232157 主办单位：中国食品药品监管信息网
本部分主要从以下对计算机验证进行介绍：
1. 法规对计算机验证的要求； 2. 基本术语； 3. 实验室电子公式验证方法； 4. 计算机化系统的验证方法。
为什么需要变更历史?
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需要说明电子表格是如何被修改的 � 可以记录异常情况及其解决方法 � 可以记录测试中出现的问题 � 记录版本历史� 根据应用要求附加变更历史 �
变更历史需记录内容：
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版本号 - 每一版本的编号，包括最终版� 异常情况编号 – 如果变更是由测试或者使用中 出现的问题引起的� 修订日期 – 每次变更的日期� 作者 – 编写或者修订电子表格的人� 异常情况或者版本描述 – 每一版本中有哪些变 化，以及为什么� 异常情况解决方法的描述�
S1 S2 S3 S4
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包括高级设计方面的考虑——使用的工作表的数 量、配置和相互作用� 作者应该检查提供的默认内容，并根据个别的电 子表格要求进行必要的修改�
1. 应该默认标准页眉、页脚，文字取向一致。 2. 那些格的内容需要进行保护，如输入密码才能进行修改，
2010年版GMP疑难问题解答word版
2010年版GMP疑难问题解答国家食品药品监督管理局高级研修学院组职编写1 / 294编委会名单主编：王力主审：丁德海编写人员( 按姓氏笔划排列）:丁德海王力王守斌王彦忠王敦岚文芳漪牛建功纪义波刘树春毕军吴生齐吴军李玉基张秋沈黎新郑金旺周爱兰武永峰郑效东郭菊杰柳涛顿昕唐岳梁立军黄国儒黄坤斌曾凡云谭宏宇廖沈涵衡萍2 / 294第一章总则 (47)问题1：企业该怎么执行，检查员该如何检查？ (47)问题2：质量活动所包含的具体范围有哪些？ (48)第二章质量管理 (48)问题3：产品放行质量受权人是否可以转授权？ (48)问题4：这里（指上面第十二条内容）经授权的人员可以是哪个部门的？ (49)问题5：质量风险管理的基础是什么？您是否赞同完善的质量保证体系是进行风险管理的基础？ (49)第三章机构与人员 (51)问题6：在企业的组织机构图中，质量受权人应放在什么位置上？ (51)问题7：规范规定质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门人员。
请问是否允许质量部门授权生产部门进行中间控制的取样操作？ (51)问题8：QA取样的职责、日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是否属于将职责委托呢？ (51)问题9：条款规定“质量管理部门人贵不得将职责委托给其他部门的人员”，那么中间产品的取样可以授权给其他部门的人员吗？ (52)问题10：QA对生产的监督是连续性的，还是间断性的？ (52)问题11：生产管理人员有没有年龄上的限制？ (53)问题12：“岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定”，如何理解？ (53)问题13：GMP中“指定人员”“专人”这些人员应有资质，应有书面的规定，如何理解？可否在职责中规定其大概的内容？这样就可以了吗？ (53)问题14：条款中多处提到“专人”及“专职人员”，两种表述的具体类别及要求是什么？ (53)1 / 294问题15：生产管理负责人与质量受权人可以兼任吗？企业负责人可以兼任质量受权人吗？ (54)问题16：2010年版GMP中赋予QA的职责和权力不小，作用很大，但为什么未对QA 的具体资质、学历、实践经验等作要求？ (54)问题17：2010年版GMP“机构与人员”中仅规定生产负责人和质量负责人等关键人员的资质，而没有对OA/QC经理和生产车间主任等中层干部的人员资质做硬性规定，只是以“适当资质”笼统说明，这些人员的资质对保证产品质量也是，具有决定性作用的。
医药卫生兰索拉唑中试工艺验证方案 文档
验证文件司公限有团集业药江子扬目录一、验证概述................................................................................................ ２1．验证对象............................................................................................. ２2．验证原因及目的................................................................................ ２二、证组织职责和机构................................................................................ ２1．组织职责............................................................................................. ２2．组织机构............................................................................................. ３三．验证实施计划........................................................................................ ４四．验证内容................................................................................................ ４（一）概述............................................................................................... ４（二）产品及其生产质量管理文件...................................................... ５（四）验证方法８............................................................................................................................〈一〉厂房与设施及主要生产设备的验证８.............................................................〈二〉关键工序的验证.......................................................................... ８三、产品验证............................................................................................ １３四、评价及建议........................................................................................ １３五、附件........................................................................................................13１．一、验证概述1．验证对象验证对象为提取车间兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的中试制备工艺规程，具体见兰索拉唑肠溶胶囊的中试工艺规程。
卫生学案例分析
卫生学案例分析【篇一：卫生学案例分析】历年案例【200204】 1.一个五岁孩子，其身高103 厘米，体重28公斤。
试分析阐述：(1)用粗略评价方法估算，该儿童的身高体重是否正常?(2)根据该儿童的发育现状，你有哪些教育建议? 2.案例：某园中班发生一例甲型肝炎病人，该园立即采取了以下措施： (1)将病儿进行隔离，时间为30 (2)对病儿使用过的玩具、食具进行消毒。
(3)对该中班儿童进行医学观察。
请分析以下问题： (1)该园采取的措施哪些是恰当的?哪些不够明确?(2)还应采取哪些措施? 【200304】４７.某幼儿入睡不久，突然哭喊出声，坐起，两眼直视，表情恐惧，叫他则不予理睬。
醒后完全遗忘。
试回答：（１）该小儿发生了哪一种睡眼障碍？（２）分析其发生的原因。
（３）应怎样预防？【200404】 47．某一3 岁男孩其体重为11 公斤，身高为92 厘米。
问：（1）用粗略的评价方法（按公式推算）评价该儿的身高、体重指标是否正常？（2）影响其体格发育的因素可能有哪些？【200504】 47.某幼儿园准备盖一座新的教学楼，设计的建筑方案如下：为了增加生活用房的面积，走廊净宽度小于生活用房，在幼儿安全疏散和经常出入的通道上，设有台阶。
楼梯在靠墙一侧设幼儿扶手，其高度为0.9 米，栏杆垂直线之间的净距小于0.11 米。
疏散通道中使用了弹簧门。
请指出这样的设计哪些方面符合要求，哪些方面不符合要求，以及应如何加以改进。
【200507】 38．丽丽是一个爱哭闹的女孩子，试问如何用消退法来减少她的哭闹。
【200604】 47.根据幼儿膳食安排原则和制定膳食计划的要求对幼儿一周食谱（如题47 表）进行分析：在所选食物、食物相互搭配和烹调方法等方面哪些符合要求？哪些尚需改进？题47 幼儿一周食谱表周一周二周三周四周五米饭米饭水饺菜饭米饭绿豆芽红烧排骨（猪肉、白菜、胡萝卜、虾皮）（青菜、花生米、香肠丁）肝末烩豆腐炒肉丝炒青菜西红柿蛋汤素炒芹菜青菜汤紫菜虾皮汤海带冬瓜骨头汤【200607】 47．某一新生儿依次出现以下症状：（1）体温低于36，呼吸困难，哭声微弱，皮肤发凉；（2）皮肤变硬，由大腿外侧延及臀部、躯干、上肢及面颊；（3）呼吸困难。
工艺验证方案报告09年盐酸左旋咪唑工艺验证方案-来自曹宝龙84(DOC)
编号：STP-YZ-Y001-022009年盐酸左旋咪唑工艺验证方案南京白敬宇制药有限责任公司方案起草目录1.目的2.范围3.验证的产品4.验证地点5.责任分工6.设备7.验证8.取样计划及可接受标准9.验证结果10.附加研究11. 最终评价与结论12. 再验证条件及周期13附原始检测数据(包括仪器校验、使用记录，试剂配制以及称量记录)1.目的盐酸左旋咪唑原料药成品工艺原设计能力每月最大产量36吨，由于工艺技术人员的努力，这几年该产品质量越来越好，市场份额也随之不断扩大，为了满足市场需求，进一步提高产品质量，决定对厂房进行彻底改造，新建了符合FDA 要求的厂房及净化空调和纯水系统，净化级别10万级(原来30万级)，同时对设备进行了彻底更新换代，这样每月最大产量可达55吨。
此次验证主要对新建10万级盐酸左旋咪唑生产区以及设备更新扩大后的生产过程中对盐酸左旋咪唑可能影响产品最终质量的各种生产工艺变化的因素，确认生产工艺、工艺质量控制点、确认验证质量标准。
2.范围本次验证的工序: 盐酸左旋咪唑成盐、滤炭、浓缩、离心过滤、干燥、过筛、混合、包装。
3.验证的产品盐酸左旋咪唑4.验证地点盐酸左旋咪唑合成区、洁净区5.责任分工5.1验证人员职责分工5. 2验证小组职责制定验证方案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。
把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。
7.验证：7.1验证前确认：本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完成确认合格后进行。
7.1.1盐酸左旋咪唑工艺验证STP-SC-Y002-04盐酸左旋咪唑岗位标准操作规程 STP-SC-Y001-04盐酸左旋咪唑生产线设备清洁验证。
所用原辅料符合内控标准。
检查确认人： 确认日期:7.1.2检验仪器的确认检查确认人： 确认日期:7.2验证批号:7.3验证批号使用的原料:7.4验证内容生产区环境(10万级)，生产线设备包括成盐釜(1台)、降温釜(3台)、袋式过滤器(6台)、浓缩釜(6台)、结晶釜(3台)、及相连接管道，6台离心机，1台真空沸腾干燥+整粒机、1台提升料斗混合机。
化学分析方法验证
ICH Q2(R1): Validation of analytical procedures: Text and Methodology;
�
ICH Q2A: Text on Validation of analytical procedures (parent guideline);
�
ICH Q2B: Validation of analytical procedures: Methodology (Developed to complement the parent guideline);
（一）需要验证的检测项目 检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设 定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证 内容的不同要求，通常将需验证的检测项目分为 鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量 测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特 定检测项目等四类。
（二）分析方法 分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立 的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪 器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制 备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的 报告等。 （三）验证内容 验证内容通常包括方法的专属性、线性、范围、 准确度、精密度、检测限、定量限和耐用性。
准确度：
准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考 值接近的程度，一般以回收率%表示。 准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量 测定的检测项目均需要验证其准确度，如杂质定 量检查、含量和溶出方法，分析方法的准确度能 够确保： ① 样品中的待测物全部溶解； ② 待测物全部从检测器中检出。
准确度：
专属性：
3、含量测定 含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效 价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在 供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干 扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一 个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法 测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高 温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或 降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较 测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量 测定成份的色谱峰中不包含其他成份。
清洁验证-王彦忠ppt课件
整理版课件
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清洁剂的选择（续）
根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清 洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。 因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质 量波动较大且供应商不公布详细组份。使用这类清 洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的 残留达到了标准? 因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。 根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分 简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液 等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情 况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。
➢ 时间、温度和频次、流速、压力； ➢ 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）； ➢ 装配：按说明书、示意图要求装配； ➢ 干燥：明确干燥的方式和参速； ➢ 检查：符合预定的标准。
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清洁方法的开发和设计的要点
1. 湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率； 2. 盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍
流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒 (5 英尺/秒)； 3. 在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通 常要求L/D<2.0； 4. 喷林球的覆盖率检查； 5. CIP清洗中避免设备底部的积水； 6. 有效、可靠和反复的清洁要求湍流。
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三、 清洁分析方法的验证
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棉签取样方法的验证：
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制定清洁规程：
制定SOP是清洁验证的先决条件； 通常参照设备的说明书制定详细的规程， 规定每一台设备的清洁程序，保证每个操 作人员都能以可重复的方式对其清洗，并 获得相同的清洁效果。 清洁规程的要点： ➢系统的拆卸； ➢预清洁； ➢清洁剂、浓度、溶液量，水质量；
FDA最新工艺验证指南(2011.1版)(中文版)
Guidance for Industry 行业指南Process Validation: General Principles and Practices工艺验证：一般原则与规范U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)Center for Veterinary Medicine (CVM)January 2011Current Good Manufacturing Practices (CGMP)Revision 1美国卫生与人类服务部食品药品管理局药物评价和研究中心（CDER）生物制品评价和研究中心（CBER）兽药中心（CVM）2011年1月现行药品质量生产管理规范（CGMP）修订版1包含不具约束力的建议中文译稿：北京大学药物信息与工程研究中心************** Guidance for Industry 行业指南Process Validation: General Principles and Practices工艺验证：一般原则与规范Additional copies are available from:Office of CommunicationsDivision of Drug Information, WO51, Room 220110903 New Hampshire Ave.Silver Spring, MD 20993Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8714****************.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmand/orOffice of Communication, Outreach and Development, HFM-40Center for Biologics Evaluation and ResearchFood and Drug Administration1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448(Tel) 800-835-4709 or 301-827-1800/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm and/orCommunications Staff, HFV-12Center for Veterinary MedicineFood and Drug Administration7519 Standish Place,Rockville, MD 20855(Tel) 240-276-9300/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/default.htm包含不具约束力的建议中文译稿：北京大学药物信息与工程研究中心**************另外的副本可从以下部门得到：马里兰州银泉市新罕布什尔大道10193号2201室药品信息处，对外信息办公室，邮政编码：20993电话：301-796-3400; 传真：301-847-8714****************.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm和/或马里兰州洛克维尔市洛克维尔大道1401号HFM-40 FDA生物制品评价和研究中心对外信息、外联与发展办公室邮政编码：20852-1448电话：800-835-4709 或301-827-1800/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm和/或马里兰州洛克维尔市Standish Place 7519号食品药品管理局兽药中心HFV-12通讯处，邮政编码：20885电话：240-276-9300/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/default.htmU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)Center for Veterinary Medicine (CVM)January 2011Current Good Manufacturing Practices (CGMP)Revision 1美国卫生与人类服务部食品药品管理局药物评估和研究中心（CDER）生物制品评估和研究中心（CBER）兽药中心（CVM）2011年1月现行药品质量生产管理规范（CGMP）修订版 1包含不具约束力的建议中文译稿：北京大学药物信息与工程研究中心**************Table of Contents目录I. INTRODUCTION (1)一. 简介 (1)II. BACKGROUND (3)二. 背景 (3)A. Process Validation and Drug Quality (4)A. 工艺验证与药品质量 (4)B. Approach to Process Validation (5)B. 工艺验证方法 (5)III. STATUTORY AND REGULATORY REQUIREMENTS FOR PROCESS VALIDATION (7)三. 对工艺验证的法规和监管要求 (7)IV. RECOMMENDATIONS (9)四. 建议 (9)A. General Considerations for Process Validation (9)A. 对工艺验证的总体考虑 (9)B. Stage 1 - Process Design (10)B. 第一阶段- 工艺设计 (10)1. Building and Capturing Process Knowledge and Understanding (11)1. 建立和捕获工艺知识与理解 (11)2. Establishing a Strategy for Process Control (12)2. 建立工艺控制策略 (12)C. Stage 2 - Process Qualification (14)C. 第二阶段- 工艺确认 (14)1. Design of a Facility and Qualification of Utilities and Equipment (14)1. 厂房设施设计以及公用设施与设备确认 (14)2. Process Performance Qualification (16)2. 工艺性能确认 (16)3. PPQ Protocol (17)3. 工艺性能确认方案 (17)4. PPQ Protocol Execution and Report (19)4. 工艺性能确认执行与报告 (19)D. Stage 3 - Continued Process Verification (20)D. 第三阶段- 持续工艺验证 (20)V. CONCURRENT RELEASE OF PPQ BATCHES (22)五. 工艺性能确认批次的同时放行 (22)VI. DOCUMENTATION (24)六. 文件记录 (24)VII. ANALYTICAL METHODOLOGY (24)七. 分析方法 (24)GLOSSARY (26)术语表 (26)REFERENCES (28)参考资料 (28)包含不具约束力的建议中文译稿：北京大学药物信息与工程研究中心**************1Guidance for Industry1行业指南1Process Validation: General Principles and Practices工艺验证：一般原则与实施This guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thin king on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.本指南体现了食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。
工艺认证PSO(1)
工艺认证(PSO)第四版2000年12月空页第四版前言工艺认证手册是由DC公司内部的工作小组主编而成。
其目的在于确定PSO的要求，细化为证实和保证满足DC质量系统要求所应具备的文件。
本手册内容涉及产品保证方案〔PAP〕和QS－9000中的内容。
PSO，QS－9000和PAP这三本手册为内部及外部的供给商实施和落实先期质量筹划提供了根底。
本手册所指的供给商是指内外部供给商。
为了确保一个零件的尺寸、材料、功能、或外观的要求〔如有要求〕的符合性，了解PSO 和PPAP之间的关系是非常重要的〔PPAP的详细解释参见*附录E〕。
应注意的是向DC公司供货的外部供给商必须获得QS-9000或第三方的认证。
关于这一点我们想提及一个新的有关汽车供给商的质量管理标准-ISO/TS16949。
此国际性的技术要求将来可能成为新的标准取代QS-9000。
在此之前，QS-9000仍适用。
在本手册的更新过程中，表达了克莱斯勒更新后的产品开发过程，被称为克莱斯勒开发系统〔CDS〕。
此系统可帮助DC及其供给链提高质量，缩短开发周期。
本手册采用了两大公司合并后的公司名称“DC〞及分部如：Chrysler,Dodge,Jeep,Plymounth车的生产厂。
本手册不适用于生产Mercedes-Benz, Freightliner, 或其它品牌车型及产品的DC厂。
CDS中新的开发过程包括新的里程碑，PSO手册已经调整过来反映此变化。
19个要素中有一个技术性更改表达了生产线共享的分配能力。
此外PSO要素的顺序根据工艺侧重方式进行了调整。
注：供给商须获得QS-9000或，包括公司特殊要求的认证，作为DC全球采购和供给战略的一局部，自一九九九年九月起生效。
通过QS-9000或的供给商不免除PSO认证。
PSO第四版内容以下地方做了更改：PSO现场审核改为PSO预备会议。
PSOZT审核改为PSO现场审核。
产品质量方案改为质量筹划。
审核清单1—22要素的顺序更改。
王彦忠-验证主计划的起草和验证状态的维护
版GMP 10 10版
第七章 确认与验证：
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和 检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的 生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操 作和检验，并保持持续的验证状态。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因 素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、 生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、 检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。 必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
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验证总计划的编写与验证 状态的维护
2012.03.16 江苏（苏州）王彦忠
022-24700975
主办单位：中国食品药品监管信息网 更多培训信息敬请关注： 更多培训信息敬请关注：
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二、验证总计划的编写
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对于一个全新的制药企业或车间，或者一 个大型的技术改造项目，则有大量的验证 工作需在较短时间内完成，那么就需要成 立一个临时的验证组织机构，该组织机构 通常呈矩阵式结构
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制药设备与工艺验证
制药设备与工艺验证制药工艺验证是实施药品GMP的重要基础，也是制药企业贯彻采用质量管理体系的重要组成部分。
特別是近些年来，我国制药行业快速发展，各种制药相关法规、指南相继发布，国内的验证标准逐渐和国际接轨，呈现趋同化。
为了提高我国制药行业的发展水平，满足《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010—2020）》和《国家中长期人才发展规划纲要（2010—2020）》中“强调要培养一大批创新能力强、适应经济社会发展需要的高质量各类型工程技术人才，为国家走新型工业化发展道路、建设创新型国家和人才强国战略服务”的需求，本书编者团队基于多年从事验证工作的丰富经验，为帮助普通高等院校和国内制药企业快速而高效地培养一批验证工程技术人员，秉承“推动行业进步”的发展使命，依据中国、欧盟、WHO和美国等国家和组织的GMP和监管要求，参考ICH、ISO、ISPE、PIC/S等有关实践指南，基于以下重要原则编写本书：•强调“生命周期”概念；•强调“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）；•强调对产品和工艺需求的理解；•强调产品保护；•强调关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）和关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）的重要性；•采用基于风险评估的方法；•综合国际现行GMP法规对确认与验证的要求；•包含良好工程管理规范（Good Engineering Practice，GEP）概念；•贯穿全书的最新验证案例分析。
本书内容涉及制药行业中原料药、固体制剂、无菌制剂、生物制剂和中药生产的工艺设备、公用设施、辅助设备、计算机化系统的验证工作；同吋涵盖了风险管理、实验室系统、数据可靠性、清洁验证及工艺验证等国内制药行业重点关注的主题。
从理论和实际两个方面，以验证对象特性和验证原理作为起始，将前沿的验证理念与具体的验证实践相结合，归纳总结为以下7章内容：验证概述；设备/设施/系统确认与验证；计算机化系统验证与数据可靠性；QC实验室确认与验证；工艺程序验证；制药工艺验证；制药工艺验证支持活动。
2-王彦忠-工艺验证和持续工艺确认
第三阶段—持续的工艺验证
Ongoing assurance is gained during routine production that the process remains in a state of control.
在该阶段，主要目的在于持续地确保正常生产过 程中生产工艺能够持续的维持在受控的状态。 Continued process verification may be simply described as “maintaining validation” or “life cycle qualification”. 通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生 命周期地确认”。
第三节 同步验证
第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如 因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求
第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性 第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚 未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产 品的监控。
FDA工艺验证指南
有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质 量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的； 这一原则整合了对下列情况的理解： • 质量、安全性和有效性系由设计而得; • 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到 充分的保证 • 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有 设计特性与质量属性。
在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获 得知识来确定商业化生产的工艺。 Process design may be generally described as “process understanding” and “pre-qualification”. 通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
大输液无菌检查的方法及注意事项
大输液无菌检查的方法及注意事项
伏醒;蔡耿
【期刊名称】《农垦医学》
【年(卷),期】2004(026)001
【摘要】大输液的无菌检查，对于保证灭菌制剂用于人体后的安全具有十分重要的意义。
大输液检查为无菌，是指在一定灭菌工艺条件下，对最终灭菌品相对于抽检样本数量的微生物存活率低于10-6。
传统的无菌检查法比较繁琐，极易遭到外源性污染，影响实验结果的准确可靠性，而智能集菌仪则避免了外在因素的干扰，具有简便、快捷、准确的特点。
具体如下。
【总页数】1页(P22-22)
【作者】伏醒;蔡耿
【作者单位】新疆博乐市兵团农五师医院,新疆,博乐,833400;新疆博乐市兵团农五师医院,新疆,博乐,833400
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
1.大输液无菌检查法中应注意的问题 [J], 李桂莲;刘春兰;赵玉梅
2.无菌检查方法的验证——如何确保无菌检查方法的准确可靠至关重要 [J], 王彦忠
3.对大输液无菌检查试验的几点体会 [J], 包锡珍
4.大输液无菌检查法取样量与结果判定的探讨 [J], 包锡珍;冯丽英;高春梅;赵延平
5.马波沙星注射液无菌检查方法的建立 [J], 赵富华;于晓辉;杨星;龚旭昊;马秋冉;董玲玲
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Process Validatio n Validation
2 010.12 王彦忠
Global Manufacturing and Supply
Reported by Wang Yanzhong 2010.12
Page 1
本部分主要从以下四个方面对工艺验证进行介绍：
1. 法规对工艺验证的要求； 2. 工艺方法的开发和设计； 3. 工艺验证方法和实际案例分析； 4. 工艺验证中需要注意的问题。
Global Manufacturing and Supply
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经过证实的可接受的范围 PAR(Proven Acceptable Range) -PAR(Proven
操作范围 控制范围 规范要求范围 PAR 失败边缘
Global Manufacturing and Supply
Global Manufacturing and Supply
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工艺开发报告通常包括：
处方前的研究： 原辅料的物理和化学特性研究及相容性研究。 处方研究： 处方和生产平台的选择，含量、杂质和稳定性等的研 究。 工艺开发研究： 确定每个单元操作的关键参数，和对这些参数进行挑 战试验以及在预定的参数范围内进行正常试生产。
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验证策略
关键的参数/属性通常应在开发阶段确定或根据历史 数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括： • 确定关键质量属性； • 确定可能影响关键质量属性的工艺参数； • 确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的 范围。
Global Manufacturing and Supply Reported by Wang Yanzhong 2010.12 Page 11
制药企业如何满足法规要求：
支持性文件： �足够的产品和工艺开发、设备和系统的验证、小试、 中试和正常批量的试验； �药品开发报告； �验证批的成功生产； �验证主计划包括工艺验证。
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开发工艺的目的
• 了解工艺 • 定义工艺 • 优化工艺 • 确定关键工艺参数 • 建立工艺控制 • 确定工艺能力 • 进行失败模式及效果分析(FMEA) • 建立工艺耐用性 • 转移工艺到生产部门 • 转移知识到生产部门
送审稿GMP （欧盟GMP）：
第七章 确认与验证： 第一百四十条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文 件和记录证明达到以下预定的目标： (五) 工艺验证(PV)应证明一个生产工艺按规定的工艺参数 能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证 其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设 备条件下，应能始终生产出符合预定用途和注册要求的产 品。
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工 艺 开 发 报 告
工艺验证
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FDA的要求：
Before commercial distribution begins, a manufacturer is expected to have accumulated enough data and knowledge about the commercial production process to support post-approval product distribution 。 在产品放行前，药品生产企业对该商业化的工艺应该已 经积累了足够的数据和知识来支持产品的放行。 Adequate data collected from research and development is very important 。 从研究和开发阶段收集这些数据是非常重要的。 －－Compliance Policy Guide (CPG 7132c.08), ORA, FDA, 2004
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定义产品
功能要求
设计工艺
初步的产品 规格标准 开发工艺
优化工艺
产品开发-工艺开发
放大
商业化
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定义产品
功能要求 设计工艺
OK?
开发工艺
初步的产品 规格标准
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FDA 工艺验证指南 ：
有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质量 保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；该 原则包括以下理解： • 质量、安全性和有效性系由设计而得； • 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到 充分的保证； • 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有 设计特性与质量属性。
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定义产品 功能要求 设计工艺 初步的产品 规格标准 开发工艺 工艺规格 标准
优化工艺
放大
产品开发-工艺开发
商业化
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定义产品 功能要求 设计工艺 初步的产品 规格标准 开发工艺 工艺规格 标准 优化工艺
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定义产品
功能要求 设计工艺
初步的产 品规格标 准 工艺规格 标准
开发工艺 可接受 的范围
优化工艺
放大
产品开发-工艺开发
商业化
Global Manufacturing and Supply
Global Manufacturing and Supply
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FDA 工艺验证指南 ：
工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产 的数据，用这些数据来确立科学的证据，证明该工艺能 够持续地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生 命周期及生产中所发生的一系列活动。本指南将工艺验 证活动描述为三个阶段。 • 第1 阶段―工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大 试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。 • 第2 阶段―工艺确认：在该阶段，对已经设计的工艺 进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。 • 第3 阶段―持续工艺核实：在该阶段，工艺的受控状 态在日常生产中得到持续地保证。
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耐用性-Robustness
在物料和工艺发生适度的、预期的、固有的变化 时，生产出同一结果(产品)的能力。
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开发
•原料 －识别工艺对原辅料的敏感性 －确认原辅料供应商 •工艺 －识别关键的工艺变量 －失败边缘 －建立PAR －确定工艺变量间的相互作用
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设计确认
优化工艺
放大
产品开发-工艺开发
商业化
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定义产品 功能要求 设计工艺 初步的产品 规格标准
开发工艺
关键参数
优化工艺
放大
产品开发-工艺开发
商业化
Global Manufacturing and Supply
Global Manufacturing and Supply
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一、法规对工艺验证的要求
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Worst Case 最差条件---Worst
位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限 及环境的条件。与理想条件相比校，该条件最易 导致产品或工艺失败。
FDA’s “Guideline on general principles of Process Validation”,May 1987
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送审稿GMP （欧盟GMP）：
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、 与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或 厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应进行确 认或验证，必要时，还应经药品监督管理部门批准。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确 认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认 或再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验 证，确保其能够达到预期结果。 第一百四十九条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作 规程。