结缔组织病相关肺间质纤维化临床诊治的“协和经验”

结缔组织病相关肺间质纤维化临床诊治的“协和经验”

肺间质病变的主要临床表现为刺激性干咳和呼吸困难，结缔组织病急性期死亡的主要原因是結缔组织病继发的肺间质病变，这种高发病率高致死率的并发症，可以是结缔组织病的首发症状，严重威胁患者生命，是临床治疗的难点。

近十几年来，随着治疗水平和认识的提高，结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的治疗和预后均获得了显著的改善，比如结缔组织病红斑狼疮引起的脑病和肾病死亡率在降低，但结缔组织病相关的肺间质病变缺乏有效的治疗方法，结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）、肺动脉高压的高发病率和高死亡率等问题凸显。

中华医学会风湿病学分会副主任委员、北京协和医院院长助理张炬教授介绍了CTD-ILD最新诊疗进展。肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是结缔组织病（CTD）肺部受累的常见表现。不同的结缔组织病的肺部病变部位存在差异，累及肺间质、肺气道、胸膜、膈肌、血管、肺泡等解剖部位。系统性硬化病（SSc）、多发性肌炎（PM），皮肌炎（DM）、类风湿关节炎（RA）、混合性结缔组织病（MCTD）、原发性干燥综合征（pSS）等风湿免疫病容易引起肺间质病变。

据北京协和医院结缔组织病住院患者统计，从2004年到2009年，短短5年，因CTD-ILD住院患者增加了近两倍。由于易合并院内感染加重肺部病情导致呼吸衰竭，并不推荐肺间质病变患者住院，但由于患者病情过重不得不收入院的情况出现逐年上升。

1997年张炬教授团队将本院住院患者与国外文献报道的CTD-ILD发生率、严重度及病死率（5年内因呼吸衰竭死亡）进行了比较分析。结果显示，系统性硬化病（SSc）、皮肌炎，多发性肌炎（DM/PM）和类风湿关节炎的肺间质病变发生率分别占据前三，近一半的系统性硬化病患者会发生肺间质病变。本院的数据提示这种肺间质病变十分严重，一半以上DM/PM（57.4%）的患者因呼吸衰竭而入院，1/3的皮肌炎患者因肺间质病变而死亡[31.9%（15/47）]。

在系统性硬化病患者（n=81）中，本院肺间质病变发生率为49.4%（40/81），国外文献报道肺间质病变发生率为60%～100%；本院重度肺间质病变患者42.5%（17/40）；本院肺间质病变病死率为12.5%（5/40），国外为9%～30%。在皮肌炎/多发性肌炎（n=164）患者中，本院肺间质病变发生率为28.7%（47/164），国外文献报道肺间质病变发生率为5%-10%；本院重度肺间质病变患者57.4%（27/47）。在类风湿关节炎患者（n=142）中，本院肺问质病变发生率为22.5%（32/142），国外文献报道肺间质病变发生率10%-50%，本院重度肺间质病变患者6.3%（2/32）。本院肺间质病变病死率为0，国外12个月，即未分化结缔组织病（UCTD）间质性肺炎；第三种是具有肺间质病变，自身免疫性血清学检查阴性，但仍存在结缔组织病特征，即无法分类的肺间质病变（但不是特发性间质性肺炎）。这些患者给予激素和免疫制剂治疗是有价值的。大多数的结缔组织病是以脑病、肾病、皮肤病变等为主。最近几年也有研究提出，结缔组织病发病可以

是肺部表现为主的。临床上的发病时间也是多样的。有的患者是最早出现肺问质病变，多年后才出现类风湿关节炎；还有的患者出现类风湿关节炎表现，多年后不是关节而是肺部出现了问题，这类患者就是目前临床非常关注的以肺部疾病表现的结缔组织病，对他们的治疗与特发性间质性肺炎有所区别。

CTD-ILD如何诊断？

结缔组织病相关肺间质纤维化（CTD-ILD）的诊断主要是通过患者的病史、临床表现、X线肺高分辨CT、肺功能测定、支气管肺泡灌洗、血清学检查等手段。高分辨CT可以帮助医师判断是早期的还是慢性的肺间质病变，是经典的寻常型间质性肺炎还是慢性非特异性间质性肺炎。支气管肺泡灌洗检查能为预后的判断提供信息。肺间质病变患者常合并肺动脉高压，超声心动图和右心导管检查可以提供诊断依据。有的肺问质病变患者在呼吸科治疗时在CT上观察，病变明显改善，但出院后憋气无好转，一氧化碳弥散功能明显降低，超声心动图提示患者合并肺动脉高压，因此应对肺间质病变患者进行综合诊断和治疗。

很多自身免疫疾病具有特异性的自身抗体，如系统性硬化病（SSc）就有很多与肺部受累相关的自身抗体，比如抗着丝点抗体和抗拓扑异构酶抗体。抗着丝点抗体在系统性硬化症中占20%～40%，抗着丝点抗体阳性的患者其肺问质病变的进展相对缓慢，有70%～80%的局限型皮肤改变伴有肺动脉高压（PH）。抗拓扑异构酶抗体（Sel-70）在系统性硬化症中占28%-70%，有超过30%的弥漫性皮肤疾病合并肺间质病变，有的患者肺间质病变进展可能会相对严重。在抗核糖核蛋白抗体（RNPs）家族中，u1和u3与肺动脉高压相关，U3/U11/U12 RNP与肺问质病变相关且U11/U12与肺问质病变的严重程度相关；抗-tRNA合成酶PL-7和抗内皮细胞抗体（AECAs）阳性的患者22%～86%有硬皮病，这些抗体与肺纤维化的高发生率和弥散障碍严重程度相关，也可出现在其他结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和肉芽肿性血管炎（GPA）。

类风湿关节炎合并肺问质病变患者的血清和支气管肺泡灌洗液中有显著升高的IgG RF水平；高水平的类风湿因子（RF）和类风湿关节炎合并肺间质病变的进展之间的相关性未知。

抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-CCP）是经典型、相对特异性的类风湿关节炎抗体，高水平抗CCP-2滴度是类风湿关节炎肺部疾病的独立危险因素。前面提到肺问质病变和类风湿关节炎两种病变分阶段出现的原因何在？是否是同样的自身抗原？值得我们进一步研究。有文献报道，96%/100%的抗热休克蛋白（Anti-HSP90 β-E）抗体阳性的患者发生类风湿关节炎合并肺问质病变（RA-ILD）。血浆中抗一热休克蛋白70（Anti-Hsc70）的升高，与用力肺活量（FVC）的减少以及预后不佳相关。

特发性炎症性肌病合并肺间质病变（IIM-ILD）中的自身抗体：多发性肌炎（PM），皮肌炎（DM）中肺部是最常受累的部位。肺间质病变报道有20%～50%（在anti-Jo-1阳性患者中最高达86%），肺间质病变是肌炎患者的发病率和死亡率高的主要原因之一。