替加环素的药学特点

1、产品说明书.
.
2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.
801
Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖体蛋白
The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ()
替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物
增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) 避免了四环素类的耐药机制
Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.
.
6
泰阁(替加环素) 抗菌作用
• 替加环素通过与 核糖体30S 亚单位 结合、阻止氨酰 化tRNA分子进入 核糖体A 位而抑制 细菌蛋白质合成
替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便
• 代谢
– 替加环素在体内并不经过广泛的代谢， 只有微量的药物形成代谢物
– 替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性
• 排泄
– 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪 便排泄消除，33%经尿液排泄
– 替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾 脏排泄为其次要途径
其他
8
33
尿
胆汁5/9粪便
12
AUC随剂量呈线性增加
AUC (ug.h/mL)
20 15 10
5 0
0
Tigecycline AUC
Fasted Fed
50 100 150 200 250 300 350 Dose (mg)
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 20. 05;49:220-229.
在全球范围内， 耐药已成为导致患者发病 及死亡的重要原因
MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌
VRE（SA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌）
PRSP
耐青霉素肺炎链球- 菌
ESBLs AMPC
多重耐药G- 杆菌
金属酶
耐碳青酶烯类部分G-杆菌-
其他
MDR-TB
.
信号和警示 ➢ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！ ➢ 2011年WHO世界卫生日主题：
1、产品说明书。
.
7
突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药
替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
外排泵
核糖体保护机制
外排泵机制
• 结合位点独特
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出
• 具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四 • 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合
环素类抗生素大5倍)
—
骨a
0.35倍
0.4/0.3
—
a. 手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估
b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注
1、产品说明书。
.
5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
.
抵御耐药机制: 外排泵
替加环素( )的长链 可能帮助阻止其与外 排蛋白（ ）相结合， 这种外排蛋白是用来 在细胞外运输抗生素 的比如四环素（ ）
Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.
.
泰阁(替加环素) 药代动力学特性
.
11
Cmax 随剂量呈线性增加
Cmax (ug/mL)
Tigecycline Cmax
4
3
2
Fasted Fed
1
0
0
50 100 150 200 250 300 350
Dose (mg)
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 20. 05;49:220-229.
1、产品说明书。
.
替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少
药物
地高辛 华法令
细胞色素P450 口服避孕药
潜在的相互作用
• 地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此， 替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量
• 替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间 比(INR)的影响
抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用 ➢ 我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第
二个新时代”
.
替加环素如何帮助应对当前耐药挑战， 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？
.
泰阁的化学结构
• 分子式：C29H39N5O8 (minocycline)
米诺环素的派生物, 甘氨酰基取代米诺 环素的D环第9位形成替加环素
AUC24比值 部位/组织
AUC0-12比值 组织/血清
胆囊a
38倍
23/14
—
结肠a
2.3倍
2.6/1.8
—
皮肤水疱液b
比血清低26％
—
1.6/2.18
肺泡上皮细胞b
78倍
—
134/1.73
上皮细胞衬液b
比血清高32%
—
2.28/1.73
肺组织a
8.6倍
2.0/2.0
—
滑膜液a
0.58倍
0.3/0.3
13
泰阁(替加环素) 药代动力学特性—分布
替加环素广泛的分布于身体各组织
• 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，其分布 超过血浆容积
• 根据临床研究观察(0.1至1.0 μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白 结合率约为71%至89%
组织/组织液
穿透率 组织vs.血清
替加环素的药学特点
.百度文库
1
1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩 和弗罗里对之进行分离、提纯和强化， 1941年青霉素药物上市，标志着人类进入
抗生素时代
.
抗生素上市以来的耐药：
△1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐药 △1960’- 70’ G- 铜绿假单胞菌耐药 △1970’末-今天 G+ G-