多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤

（MM）

多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破

坏和骨髓衰竭。据美国癌症协会估计，在2012年美国预计有21,700例新诊断的多发性骨

髓瘤病例，预计有10,710例患者死亡。男性患病的平均年龄为62岁（75%年龄高于70岁），女性患病的平均年龄为61岁（79%年龄高于70岁）。美国国家监测、流行病学和最终结果（SEER）注册数据库中的数据报告称: 随着更新、更有效的治疗方案问世，该病的五年生

存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感，初始治疗或复发时治疗均是如此。不幸的是疗效常是短暂的，当前尚无可以治愈MM

的方法。然而，由于新药的引入（如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米），关于MM的治疗

发展迅速。此外，随着对骨髓微环境越来越深的理解，为新的联合治疗方案和新药研发奠

定了基础。细胞遗传学异常的相关研究表明：MM为异质性疾病，建议采用风险等级调整

的方法和个体化治疗，以改善患者的治疗。

一、多发性骨髓瘤的发生

多发性骨髓瘤与其他恶性肿瘤一样，发病原因还不太清楚，但造成的结果和恶性肿瘤

相似。人体的许多部位都有浆细胞，如骨髓、肝、脾扁桃体、胃肠粘膜下组织中均有浆细胞，故这种病可发生在有浆细胞的任何部位，但常发生在骨髓中。几乎人体所有组织中均

含可造血的骨髓组织，但这种病好发于颅内、脊椎骨和骨盆的骨髓组织中。病变早期常发

生在一个部位称为骨髓瘤；也可同时发生在多个部位，称为多发性骨髓瘤。晚期这种细胞

可转移至全身。如果在外周血液中也发现骨髓瘤细胞就称为浆细胞性白血病。这几种情况

只是说明病变的不同状态或所处的不同时期，实际是一种病，而不是三种病。由于浆细胞

是合成免疫球蛋白的专有，骨常有免疫球蛋白的增多，但这种免疫球蛋白是由瘤细胞合成

的异常免疫球蛋白，因此没有正常免疫球蛋白的功能。也就是说，这种免疫球蛋白没有抗

病能力。该病患者极易发生感染，因为这种瘤细胞主要在骨髓中生长、分化，数量不断增殖，可发生正常血细胞数量减少，并使骨骼脱钙，使血钙升高。骨髓瘤细胞发生全身转移后，可引起全身多数器官的功能失常。

二、多发性骨髓瘤的特点及现状

骨髓内有异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼的破坏，血清出现单克隆

免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾

功能损害。

我国发病率约为1/10万，在血液系统恶性疾病中约占10％，占所有癌肿的1％左右。诊断时的中位年龄为60岁，40岁以下发病很罕见，男女之比约为3：2。多发性骨髓瘤是中老年人群常见血液肿瘤（占10%），异质性大，生存期从半年至十余年，并发疾病多，治疗难度大，新药显著提高疗效，生存时间延长，累积病人显著增多，新药和新的治疗方法价格昂贵，个人和社会负担重。临床医生面临的挑战是：根据预后和患者条件选择合适治疗，但基于预后分层的个体化治疗可节约资源、提高整体疗效、减轻个人和社会负担。三、多发性骨髓瘤（MM）初始诊断检查

所有患者的初始诊断检查应包括病史、体检以及以下基线血液和生化检查，以便区分症状性和无症状性MM: 完整的血细胞计数（CBC）（类计数和血小板计数）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐、血清电解质、血钙、白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白。

BUN和肌酐升高提示肾功能减退，而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。β2-微球蛋白水平可反映肿块情况，现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。

通过尿液和血清分析方法来检测并评估血清和尿液中的单克隆蛋白（蛋白）成分。作为初始诊断检查一部分的尿液分析包括：评估24小时尿总蛋白、尿蛋白电泳（UPEP）和

尿免疫固定电泳（UIFE）。

血清分析也包括不同类型抗体（IgG、IgA、和IgM）的免疫球蛋白定量水平、血清蛋白电泳（SPEP）和血清免疫固定电泳（SIFE），以获得关于异常抗体类型更具体的信息。通过对不同蛋白的变化和比例的评估，尤其M-蛋白，可帮助追踪多发性骨髓瘤的进展情况以及对治疗的反应。在筛查MM和相关浆细胞疾病时，使用血清游离轻链（FLC）检测及SPEP

和SIFE具有很高的敏感性。因此，该检查现已归入《NCCN多发性骨髓瘤指南》的初始诊

断检查当中。血清FLC检测对浆细胞疾病同样具有预后价值，包括意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、冒烟性骨髓瘤、活动性骨髓瘤、免疫球蛋白轻链淀粉样变性以及孤立性浆细胞瘤。使用血清FLC检测同样可以对伴轻链淀粉样变和低分泌型骨髓瘤患者进行定量监测。除上述所有作用外，根据国际骨髓瘤工作组统一疗效标准，需使用FLC比来确定严格意义上的完全缓解。对于可测得尿M蛋白的骨髓瘤患者，FLC检测不能代替24小时尿蛋白电泳监测。

四、多发性骨髓瘤（MM）的分类

（一）孤立性浆细胞瘤

诊断孤立性浆细胞瘤需要进行全面的评估以排除全身性病变可能，因为很多被拟诊断为孤立性浆细胞瘤患者后来被发现存在隐匿性病变。孤立性浆细胞瘤进一步分为骨型或骨外型。

骨型浆细胞瘤定义为浆细胞瘤来自骨组织，而无其他病变证据。来自软组织的孤立性浆细胞瘤被称为骨外型。

检测指标

孤立性浆细胞瘤和骨外型浆细胞瘤的随访和监测检查均包括血液和尿液检查，开始每4周进行一次，以监测主要放疗的疗效。病人的异常蛋白完全消失时，检查的频率可减至每3-6月一次，或在有临床指征时进行检查。如果异常蛋白持续存在，应继续每4周一次的监测。血液检查包括CBC；肌酸、白蛋白、钙、血清免疫球蛋白定量、SPEP和SIFE的血清生化检查；以及血清FLC测定。LDH水平和β2微球蛋白在某些情况下可能有用。尿检查包括24小时尿总蛋白、UPEP及UIFE。

（二）冒烟型（无症状性）骨髓瘤

冒烟型（无症状性）骨髓瘤为无症状及无器官或组织受损的病程阶段，血清M-蛋白

≥30g/L和/或骨髓克隆性浆细胞≥10%。Durie-Salmon I期骨髓瘤患者伴低M蛋白、无明显贫血、高钙血症及骨疾病，应属此类。无症状性冒烟型MM患者在未治疗情况下常呈慢性病程持续很多年。

检测指标

包括CBC；肌酐、白蛋白、LDH、钙、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、SPEP和SIFE 的生化检查；以及血清FLC测定。尿检查包括24小时尿总蛋白、UPEP及UIFE。

（三）活动型（症状性）多发性骨髓瘤

活动型（症状性）多发性骨髓瘤表现为血钙升高（＞11.5mg/dL[＞2.65mmol/L]）、肾功能不全（肌酐＞2mg/dL[177μmol/L或更高]）、贫血（血红蛋白＜10g/dL或2g/dL＜正常值[＜12.5mmol/L＜正常值]），符合以上一项或多项。根据分期系统将活动性病变患者进一步分类（根据Durie-Salmon分期系统或国际分期系统--ISS）。ISS系统是基于易得到结果的实验室检查（血清β2微球蛋白和血清白蛋白），应用于初治MM患者时要比Durie-Salmon 分期系统简单。

表1、活动性（有症状）骨髓瘤分期

分期Durie-Salmon标准

Ⅰ以下所有：

血红蛋白＞10g/dL

血钙值正常或≤2mg/dL

骨X线检查（正常骨结构）或

仅有孤立性骨型浆细胞瘤

M成分产率较低

血清β2微球蛋白＜

3.5mg/L

血清白蛋白3.5g/dL