药物分析-吩噻嗪类抗精神病药物有关杂质的检查

[缩合]
COOH
NH
Cl
NaNO2, HCl
[脱羧] Fe
NH
Cl [环合]
S, I2
H2N
H N源自文库
Cl Cu
[分离异构体] S
H Cl
C6H5Cl, C
N
Cl
HN
Cl
S
3-氯二苯胺（Ⅰ） S
2-氯-10H-吩噻嗪（Ⅱ）
[缩合] ClCH2CH2CH2N(CH3)2, NaOH
CH2CH2CH2N(CH3)2
由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色， 消除了药物中氧化物对测定的干扰。
比色液的浓度：50 ~ 250 g/mL 显色稳定性：10分钟后可稳定约2小时
【示例11-38】 盐酸异丙嗪片的含量测定（ USP32-NF27）
操作步骤： 取3支试管，分别精密加入对照品溶液、供试品溶液与
0.1mol/L盐酸溶液(空白溶液)各2ml，再分别加入氯化钯缓 冲溶液各3.0ml，摇匀。取对照品管溶液和供试品管溶液， 以空白管溶液为参比，照紫外-可见分光光度法，分别在最 大吸收波长470nm处测定吸光度。
解：
标示量(%）

AX D W
E1% 1cm
100W

B
100%
0.453 100100 0.5130

5
10 100% 98.6%
915100 0.0206 0.025
三、高效液相色谱法
（一）反相高效液相色谱法
在流动相中加入含氮碱性竞争试剂(扫尾剂：醋酸铵、 三乙胺、二乙胺、乙腈等)，以抑制碱性药物与未硅烷化的 硅醇基作用。
CH2CH2CH2N(CH3)2
CH2CH2CH2NCH3
N
Cl
S N-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-N,N′,N′-三甲基-1,3-丙二胺 (Ⅳ)
贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质：
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
S O 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物（Ⅴ）
第三节 有关物质检查
吩噻嗪类药物的有关 物质主要包括：
残留的原料及中间产物 副产物 药物的氧化产物
检查方法
高效液相色谱法（HPLC） 薄层色谱法（TLC）
一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查
（一）合成路线与有关物质
1、 合成路线
COOH NH2 [重氮化]
COOH N2Cl Cu2Cl2
COOH Cl
N
Cl [成盐]
S
HCl, C2H5OH
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl HCl
S
2、有关物质及其编号代码
残留的中间产物：
H
N
Cl
3-氯二苯胺 (I)
H
N
Cl
S 2-氯-10H-吩噻嗪 (II)
CH2CH2CH2NHCH3
N
Cl
S 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-1-丙胺 (Ⅲ)
长）
空白对照液：0.1mol/L盐酸溶液 计算公式： 12.5C( A254 A277 )U /V ( A254 A277 )S
式中：C(mg/ml)为对照品溶液的浓度； V(ml)为所取供试品的体积； 括号内的公式分别为供试品溶液(U)和对照品溶液(S)在下标所
示波长处的吸光度差。
（四）二阶导数分光光度法(自学) 吩噻嗪类药物制剂中其他成分对含量测定的干
（三）提取后双波长分光光度法
提取后分光光度法能够除去一些干扰物质，但却不能除去吩噻嗪类 药物的氧化物。提取时，氧化物随游离碱进入有机相；测定时，因结构 相近，氧化物在吩噻嗪类药物的测定波长处产生吸收，干扰测定。
【示例11-37】 盐酸氯丙嗪注射液的含量测定 （ USP32-NF27） 测定波长： 254nm（最大吸收波长）及277nm（等吸收波
（二）离子对高效液相色谱法
常用的离子对试剂：烷基磺酸盐阴离子对试剂，如戊 烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、十二烷磺酸钠等。
检测波长：254nm 判断标准：
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰 面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)，各杂质峰面 积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。
2、 盐酸氯丙嗪(糖衣)片的有关物质检查
【示例11-26】 ChP2010检查法 检查方法： HPLC 高低浓度对比法 判断标准： 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质
扰，虽然可以采用提取后分光光度法或提取后双波 长分光光度法消除，但操作烦琐。
盐酸氯丙嗪注射液
抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的 一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定.
因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm～ 谷254nm距离，标准曲线法定量
（五）钯离子比色法
吩噻嗪类药物在pH 2±0.1的缓冲溶液中，与 钯离子(Pd2+)形成红色配合物，在500nm波长附 近具有最大吸收，
计算公式： 50CAU / AS
式中：C(mg/ml)为对照品溶液的浓度；
AU和AS分别为供试品溶液及对照品溶液的吸光度。
练习题：
• 盐酸氯丙嗪片的含量测定：取本品（标示量为 25mg/片）10片，去糖衣后精密称定，重 0.5130g，研细，称取片粉0.0206g，置100ml量 瓶中，加盐酸溶液（9→1000）70ml，振摇使盐 酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过 ，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加溶 剂稀释至刻度，摇匀，于254nm波长处测定吸光 度为0.453，按吸收系数E1%1cm=915计算每片的 含量。
峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。
说 明： ①采用过滤法排除片剂辅料的干扰；
②取消了对杂质总量的控制，在一定程度上减弱了控制。
第四节 含 量 测 定
一、酸碱滴定法
（一）非水溶液滴定法 （二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法
二、分光光度法
（一）直接分光光度法(原料药) （二）提取后分光光度法(制剂) （三）提取后双波长分光光度法(去除氧化物干扰) （四）二阶导数分光光度法(自学) （五）钯离子比色法
O
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
S 3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺N-氧化物（Ⅵ）
（二）有关物质检查方法
1、 盐酸氯丙嗪的有关物质检查
【示例11-23】 ChP2010 检查方法： HPLC高低浓度法
色谱柱：C8(0.25m4.0mm，5µm) 色谱条件 流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(50∶50)