反复早期自然流产的病因学研究进展

#综述#反复早期自然流产的病因学研究进展吴跃芹,陈江丽【摘要】反复早期自然流产是妇产科的常见病,其病因十分复杂,本文通过分析反复早期自然流产的病因学研究进展,以阐明反复早期自然流产的病因并为临床治疗提供有价值的信息和思路。

【关键词】流产,习惯性;病因学【中图分类号】R711【文献标识码】A【文章编号】1007-9572(2007)16-1393-02Etiol ogic Study on Recurrent Spontaneous Aborti on in Earlier Stage WU Yue-qin,CHE N Jinag-li.B eiji ng A erospaceG eneralH ospit a l,B eijing100076,Ch ina【Abstract】Recurrent spon taneous abortion i n the earlier period i s a comm on obstetri cal disease and it is very co m pli ca-ted i n eti ology.By revi ew ing the etiol ogi cal st udy on recurrent spontaneous aborti on in earli er stage,th i s article provides som ew orth w hile i nfor m ation and t houghts t o hel p cli n i cal treat m en.t【Key w ord】Aborti on,habitua;l Eti ology早期自然流产连续发生2次或2次以上者称为反复早期自然流产,发生率为1%[1],约占全部妊娠的15%。

其病因较为复杂,除遗传因素、内分泌失调、生殖道解剖异常、感染、环境因素外,40%~ 60%的原因不明。

可能有多种因素参与了反复自然流产的发生。

D iejo m aoh[2]指出有85%的流产发生在早孕,且大部分的流产都发生在早孕未检测到胎心以前。

现对反复早期流产的病因学研究综述如下。

1遗传学因素发生早期自然流产的胚胎,染色体异常者占50%~60%,多为染色体数目异常,其次为染色体结构异常。

1971年Car[3]r指出,在反复流产的个体中染色体异常的发生率约为一般群体的12倍。

许多研究已证明,有2次以上自然流产史的夫妇中,3%~5%一方有染色体平衡易位,比普通人群高10倍左右[4]。

Portnoi 等[5]报道早期流产夫妇染色体异常率为4102%。

Fryns等[6]研究1068对习惯性流产夫妇染色体异常率为515%。

染色体数目异常有三体、三倍体、X单体等,结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位,其中易位及倒置在流产物的染色体结构异常中最为常见。

在染色体结构异常方面,平衡易位无遗传物质丢失,一般不影响胚胎发育,不平衡易位导致部分三体或单体,易致胚胎早期死亡或流产。

导致胚胎早期死亡的另一种原因是单基因突变或DNA丢失,父母双方往往染色体核型正常,因合子致死基因突变而流产。

DNA缺失的研究表明a-gl ok i n基因缺失可导致胚胎水肿及死亡,a-gl ok i n基因是不可替代的,缺失必然会导致流产[7]。

2解剖因素据文献报道,8%~15%的习惯性流产妇女与子宫畸形有关[8],尤以纵隔子宫、子宫颈功能不全最常见。

子宫畸形往往影响孕囊的着床、发育,从而引起流产。

3内分泌因素内分泌因素也是反复自然流产的重要原因之一。

CooK[9]1974年首先报道了一例子宫内膜活检发育不良者,其卵泡期和黄体期的血清激素水平正常,认为可能与终末器官的缺陷有关。

Keller[10]1979年也证实了这一现象,指出这种情况主要是由于组织中受体含量降低,导致子宫内膜对激素的反应性降低而发育不良。

用外援性的孕酮也不能纠正子宫内膜发育不良,这种情况被称为/假性黄体功能不足0。

只有雌、孕激素在一定比例共同作用时,蜕膜的发育才最好。

反复流产患者妊娠期雌二醇水平明显低于正常。

由于雌激素水平低,抑制蜕膜组织中孕激素受体的产生,即使孕激素水平正常也不能发挥其应有的生理效应,导致蜕膜发育差、胚胎营养不良而死亡或流产。

孙慧清等[11]报道子宫内膜受体减少占反复早期流产的40%,说明子宫内膜雌、孕激素受体含量减低可能是反复流产的一个重要原因。

张健[12]报道内分泌因素占反复自然流产非免疫因症、甲状腺功能亢进或低下、泌乳素升高、多囊卵巢等往往可影响丘脑-垂体-卵巢轴的功能导致妊娠黄体功能异常、子宫内膜发育不良,不能维持妊娠从而引起早期流产,占23%~67%[13]。

4感染因素妊娠时生殖道病原体感染对胚胎的影响也越来越受到重视。

衣原体、支原体、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体被认为是引起早期自然流产的重要病原体[14]。

有研究报道,感染因素占非免疫因素的第2位[15]。

于爱莲等[15]对56例反复流产者进行TORCH检验,结果表明早期流产患者中TORC H感染率分别为:弓形体29153%,单纯疱疹病毒20134%,巨细胞病毒40110%,风疹病毒30111%。

病原体感染后,子宫内膜因淋巴细胞和巨噬细胞浸润而发生慢性炎症反应,可损害生长中的胚胎或干扰胚胎植入,也可能干扰母体免疫系统保护胚胎的调节机制而导致自然流产。

5免疫因素许多研究表明流产是一种排斥现象,是同种异体移植排斥的结果。

不明原因反复自然流产主要与免疫因素有关,分为自体免疫型和同种免疫型[16]。

1999年李大金首先将反复自然流产按不同免疫病因分为3类,即I型、Ⅱ型、Ⅲ型[17]。

近期的研究证实,人类成功妊娠的母体内存在封闭抗体,而反复早期自然流产患者体内则缺乏此抗体。

对不能产生足够封闭抗体的流产患者,应用供者白细胞或#1393#妊娠的成功率达80%左右[18]。

Ⅰ型(母-胎免疫识别低下型)主要表现为封闭抗体缺乏,是反复流产的主要病因类型[19]。

胚胎可看做是具有父方50%遗传物质的同种自然移植物,具有同种异体移植及自体移植的双重特性。

胎儿及其附属物不被母体排斥并可在子宫内发育成熟,母体必须形成免疫耐受[20]。

正常妊娠时母胎界面存在较高水平的抗原抗体反应,但事实上并不引起抗体介导的免疫排斥。

有作者认为这一方面是由于胎盘屏障含有大量巨噬细胞,将抗原抗体复合物清除;另一方面考虑与封闭抗体的存在有关,封闭抗体可抑制夫妇间混合淋巴细胞反应,抑制母体细胞对滋养层细胞的作用,阻止胚胎滋养层遭受免疫攻击,有助于维持妊娠,封闭抗体缺乏可导致流产[12]。

Ⅱ型(母胎免疫识别过度型):包括自身免疫异常型(如抗磷脂抗体、抗甲状腺抗体、透明带抗体等)及同种免疫异常型(母胎ABO 血型不合)。

20多年来,很多研究发现,血清中多种抗体的增高可能与反复自然流产有关,而抗磷脂抗体是其中关系最为密切的一种[19]。

抗磷脂抗体是一组自身抗体,是免疫系统对自身各种甘油磷脂所产生的抗体[20]。

抗心磷脂抗体可与内皮细胞、血小板膜上一种或多种带负电荷的磷脂发生反应,引起血小板凝聚,形成血栓,或与血管内皮磷脂部分结合,损伤血管内皮,使前列腺素与血栓素A 比率失常,导致局部血管内血栓形成,胚胎血供受阻,造成不良妊娠结局-流产[21,22]。

反复自然流产妇女血中抗磷脂抗体阳性率显著增高,其中抗心磷脂抗体的增高更常见。

此外,ABO 血型抗体是反复自然流产的另一因素。

异常增高的血型抗体,或作用于滋养层细胞,或通过胎盘进入胎儿体内,导致胎儿-胎盘单位多器官组织细胞的损伤。

若胎儿-胎盘单位免疫损伤严重,则发生流产[23]。

Ⅲ型(母-胎免疫识别紊乱型):一小部分反复流产患者一方面表现为封闭抗体缺乏,显示母-胎同种免疫识别低下;另一方面亦表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。

这一类型在临床上十分棘手,有待探索出以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。

在人正常妊娠过程中,胚胎作为一种半同种异体抗原组织,却不受母体排斥而存活,这与蜕膜组织中正常的免疫微环境有着一定的关系。

尤其是妊娠早期,胎盘与母体紧密联系还未完全建立时,蜕膜微环境对胚胎的生长发育尤为重要。

早孕蜕膜组织中自然杀伤(NK )细胞的大量存成有关。

研究发现,此类细胞可产生大量的细胞因子,如多种集落刺激因子、肿瘤坏死因子、Y -干扰素转化生长因子等,这些因子在蜕膜组织中形成了一完善的细胞因子网络,对妊娠的维持起着重要的局部调节作用[24]。

总之,蜕膜NK 细胞是维持正常妊娠的先决条件,在母胎界面的免疫调控中发挥重要作用,其表型及功能异常可导致自然流产[25]。

6 环境因素在人类的生活、工作环境中,不可避免地要接触一些有害因素,这些有害因素达到一定强度后就会对机体产生不良影响,已知致流产的环境因素是多方面的,如X 射线、微波、超声波、吸烟、饮酒、咖啡等都能增加流产的危险性。

7 父母双方的其他因素母体的全身性疾病常是不孕的原因之一,也是流产的原因之一,如心血管疾病、肾脏疾病、血液病、营养不良,都可增加流产的危险性。

心血管疾病、肾脏疾病引起反复流产机制:血管系统病变、胎盘功能不全、胚胎不能正常发育而流产,血液病主要是一些凝血功能亢进疾病发生血栓,形成胎盘梗死等并发症,影响胚胎发育,导致胚胎死亡而流产。

父方因素如菌精症,精液中含一定量细菌,可干扰受精卵着床或使之早期流产。

少精症、多精症也可引起反复流产。

综上所述反复早期流产是由多种因素引起的,免疫因素在其中起着重要作用。

部分患者还合并有多种病因。

因此临床医生对每一例反复流产患者都应该进行包括解剖、遗传、内分泌、感染、免疫等方面的检查,从中找出流产的原因,做针对性治疗,以期达到满意的效果。

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