高血压合并CKD患者该如何选择联合治疗方案

•
一项多中心、随机、双盲研究，纳入了11506例伴心血管高危因素的高血压患者
• 主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心绞痛住院、心脏骤停后复苏和 冠脉血运重建的心血管复合终点
Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28.
ACEI/CCBs较单药治疗减少高血压伴糖尿病 肾病患者的尿蛋白
Schoolwerth AC, et al. Circulation. 2001;104:1985-91.
18
2013版ESH指南为 何不再推荐RAS阻滞 剂的联用？
我们该选择何种降压
药联合治疗？
19
2013 ESH/ESC指南推荐ACEI联合CCB
2013版ESC/ESH高血压管理指
南指出，来自ACCOMPLISH研
16 ACEI / 利尿剂(n=5762) ACEI / CCBs (n=5744) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) 679 风险降低 20% 552
14
发生主要终点事件的 患者(%) 12
10
8 6 4 2 0 0
P<0.001
CCB疗效优于利尿剂？
6 12 18 24 时间（月） 30 36 42
2
23198 1025 (53) (2)
3 随访时间，月
23038 669 (47) (8)
4
22752 235 (74) (1)
5
21597 200 (74) (1)
6
20386 174
病人数：
单药治疗 联合治疗 23376 1424
McAlister FA, et al. CMAJ 2011. DOI:10.1503
25 Matsubara BB, et al. Braz J Med Biol Res. 2010 ;43(5):506-14.
CCBs与RAAS阻滞剂联合，作用互补
阻断血管平滑肌细 胞上的钙离子通道 ↓细胞内 Ca2+ ACEI抑制血管紧 张素转换酶 ↓Ang II ARB阻断血管紧张 素II-1型受体 扩张动脉 和静脉
高血压合并CKD患者 该如何选择联合治疗方案？
祝胜郎 华中科技大学协和深圳医院
高血压：肾脏损伤的关键因素之一
• 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 >80％的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素
高血压合并CKD的患者该选择何种药物进行血压控制呢？
K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.
RAAS阻滞剂治疗不能预防体重增 加和增加尿钠的排泄
血压(mmHg) 尿钠(mmol/24h) 体重变化(kg)
Schrier RW, et al. Clin J Am Soc Neபைடு நூலகம்hrol. 2010 Jun;5(6):1132-0.
10
临床上部分有拮抗醛固酮作用的降压药物 可产生对肾功能不利的不良反应
*
心脏损害评分根据心 肌细胞受损、出现血 管受损、严重动脉受 损和血管外周受损的 程度进行评分
10
8 6 4 2
0
CTL
CNEP
ALDO ALDO+ 非洛地平
CTL
CNEP
ALDO ALDO+ 非洛地平
评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大 鼠分成3组， CNEP (单侧肾切除，饮用水中加 1% NaCl , n = 9); ALDO (与CNEP组相同，同时持 续静脉滴注0.75 μ g/h醛固酮, n = 12)；ALDOF (与ALDO组相同，同时 在饮用水中加入30 mg·kg-1·day-1, 非洛地平，n = 10). 所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较 (CTL 组, n= 10).
2007 ESH/ESC指南RAS阻滞剂单药或联合治疗
2007年ESH/ESC指南建议给
与CKD患者RAS阻滞剂单药
治疗，如患者尿蛋白>1g/d ，可予以两种RAS阻滞剂联 合治疗。
2012KDIGO指南推荐RAS阻滞剂
2013ESH肾脏疾病降压治疗策略
推荐意见
应考虑收缩压降至<140 mmHg 出现明显蛋白尿时，如监测到eGFR变化，应考虑收缩压降至<130 mmHg RAS阻滞剂比其他类别降压药在减少蛋白尿上更有效，因此在高血压患者出现 微量白蛋白尿或明显的蛋白尿时适用 血压达标通常需联合治疗，推荐联合RAS阻滞剂和其他降压药。 尽管两种RAS阻滞剂的联用可能在降低蛋白尿时更有效，仍不推荐这种联用
•
一项回顾性研究，评估醛固酮拮抗剂的长期安全性。研究入组了36例患者，中位随访了312天。
Pisoni R,et al.J Hum Hypertens. 2011 Jun 16. doi: 10.1038/jhh.2011.60. [Epub ahead of print]
13
ACEI与ARB联合进一步提高血钾水平
Matsubara BB, et al. Braz J Med Biol Res. 2010;43(5):506-14. 24
CCBs可改善实验大鼠醛固酮诱导的心脏受损
18 14
*与对照组相比 16 P<0.05 左室损害评分
12 10 8 6 4 2 0
*
右室损害评分
18 *与对照组相比 16 P<0.05 14 12
23 韩运峰等. 中华心血管病杂志.2005;33(3):255-61.
CCBs可改善实验大鼠醛固酮诱导的肾脏受损
16 14 肾损害评分 12 10 8 6 4 2 0
*与对照组相比 P<0.05
*
肾损害评分根据出现血管受损、 严重动脉受损的程度和是否出现 急性肾小管坏死进行评分
CTL
CNEP
ALDO
一项报告显示，DHP-CCBs 具有不同程度的盐皮质激素受体拮抗作用， 可以阻断醛固酮受体活化
Dietz JD, et al. Hypertension. 2008;51:742-48
CCBs显著增加尿醛固酮排泄
研究入选了10例高血压患者，给予非洛地平10mg bid治疗8周，评估血压、24小时尿醛固 酮、去甲肾上腺素、肾上腺素等的变化。
0.10 0.08
单药治疗(n=23,376) 联合治疗(n=1,424)
主要终点事件：肌酐倍增，进展至 需透析的终末期肾病、全因死亡
主要终点的概率
年龄：≥65岁 HR:2.36 (95%%: 1.51 -3.71)
0.06
0.04
0.02 0.00 0 1
(33) (4) 23324 1259 (47) (6)
中国超过80%的CKD患者合并高血压
应用问卷调查和体检等方式对2006年11月至2007年3月复旦大学附属中山医院肾内科门诊的900例慢性 肾脏病(CKD) 患者进行横断面调查， 其中维持性透析患者354例(血透228例，腹透126例。了解CKD患 者高血压的发病和治疗情况。
林静等. 中华肾脏病杂志. 2009;25(11):827-31.
基线时的治疗
•
一项前瞻性、随机、开放标签研究，在165例CKD患者中分析依普利酮对蛋白尿和eGFR的作用， 以及评估醛固酮水平与蛋白尿的相关性。其中部分患者基线时接受了ACEI、ARB或ACEI+ARB的联 合治疗。
14
Bianchi S, et al. Kidney Int. 2006 Dec;70(12):2116-23
推荐/证据
ⅡaB ⅡbB ⅠA ⅠA ⅢA
CKD患者中不推荐醛固酮拮抗剂治疗，特别是RAS阻滞剂联用。因为有肾功能 ⅢC 恶化、高钾血症风险
2013版ESH指南为 何不再推荐RAS阻滞 剂的联用？
我们该选择何种降压
药联合治疗？
2013版ESH指南为 何不再推荐RAS阻滞 剂的联用？
我们该选择何种降压
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在高血压合并CKD患者中，ACEI与ARB 联合较单药对心血管无额外获益，甚至 可能导致肾功能受损加剧
ONTARGET和TRANSCEND的事后分析
17 Tobe SW, et al. Circulation 2011;123:1098-107
AHA声明：ACEI联合利尿剂是急 性肾功能衰竭的诱因之一
钙拮抗剂
扩张动脉
血压
RAAS 阻滞剂
——2010中国高血压防治指南
中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011,39(7):579-616 26
虽然2013AHA建议书推崇起始利尿剂
27
但ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs较ACEI/利尿剂降
低高血压患者心血管事件发生及死亡风险达20%
ALDO+ 非洛地平
评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大 鼠分成3组， CNEP (单侧肾切除，饮用水中加 1% NaCl , n = 9); ALDO (与CNEP组相同，同时持 续静脉滴注0.75 μ g/h醛固酮, n = 12)；ALDOF (与ALDO组相同，同时 在饮用水中加入30 mg·kg-1·day-1, 非洛地平，n = 10). 所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较 (CTL 组, n= 10).
Ferrario CM. Life Sci. 2010; 86(9-10): 289–99.
ACEI与ARB联合较单药增加老年 高血压患者肾脏不良预后的风险
一项以人群为基础的纵向分析，入组了32 312例老年高血压患者，随机接受ACEI、ARB或两药联合治疗 评估临床中血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联合治疗的安全性
究结果显示ACE抑制剂-钙拮抗 剂联合用药比 ACE抑制剂-利尿 为何2013版ESC/ESH 高血压管理指南 剂联合用药能更有效的预防血 同时，指南不建议两种RAS阻 滞剂的联合应用。
会推荐ACEI+CCB清肌酐翻倍和 的联合治疗方案呢？ ESRD。
DHP-CCBs具有阻断醛固酮诱导的盐皮质激 素受体活化的作用
保钾利尿剂中包括醛固酮拮抗剂安体舒通；高钾血症的定义：血钾≥5.0 mmol/L • 研究对551例在住院期间出现高钾血症的患者进行调查，评估高钾血症发生的相关影响因素
Indermitte J, et al. Drug Saf. 2007;30(1):71-80.
12
醛固酮拮抗剂治疗高血压合并CKD患者, 可导致血钾升高和肾功能恶化
Katzman, et al. Br. J. clin. Pharmac. 1986; 21: 633-640. 22
CCBs显著增加尿钠排泄量
新生Wistar大鼠皮下注射辣椒辣素，对照组大鼠注射对照液，哺乳期后挑选出雄性大鼠分成4周，检测 鼠尾收缩压、体重、淋巴细胞胞浆游离钙、血浆降钙素基因相关肽、血管紧张素II、内皮素浓度和 24h 饮水量、尿量、尿钠、尿钾
药联合治疗？
RAAS阻滞剂长期治疗可出现 “醛固酮逃逸”现象
血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧 张素II
醛固酮
血钾
醛固酮
醛固酮逃逸：RAAS阻滞剂可导致血浆醛固酮急性下降，但之后醛固酮水平逐渐再 次上升，恢复到基线水平，在部分患者中甚至高于基线。
Struthers AD. Heart. 2004;90:1229-1234
ACEI与ARB联合对醛固酮无叠加效应
ACEI和ARB对RAAS的影响 ACEI 血管紧张素Ⅱ 非ACE依赖的 血管紧张素Ⅱ ↓ 存在 ARB ↑ 阻断 ACEI+ARB ↓ 或↔ 阻断
血管紧张素Ⅲ
血管紧张素Ⅳ 血管紧张素(17) 醛固酮
↓
↓ ↑ ↓
↑
↑ ↑ ↓
↓或↔
↓ 或↔ ↑+↑
无叠加效应
15
1600 *联合组与两单药组相比： P<0.05
尿蛋白 (mg/d)
1300 1000
CCBs(n=11) ACEI(n=12)
700 联合组(n=14) 400 基线
*
3 6 时间(月) 9
*
12
•
一项随机、开放、平行组研究，纳入了37例伴糖尿病肾病的高血压患者，随机分别给予维拉帕 米 180mg/d、群哚普利2mg/d或两药联合治疗，调整剂量以在8周内达到血压目标(<140/90 mmHg)，评估三种治疗方案对高血压伴糖尿病肾病患者血压和蛋白尿的影响
药物
利尿剂 噻嗪类 保钾利尿剂 血尿酸升高 血钾增高
不良反应
醛固酮拮抗剂 (安体舒通等)
RAAS阻滞剂 ACEI ARB
血钾增高
血钾增高 血钾增高
对 肾 功 能 不 利
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中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616
RAAS阻滞剂和保钾利尿剂是导致高钾血症 的独立危险因素