真实世界临床研究(刘保延)
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真实世界临床研究思考与实践
刘保延 liuby@mail.cintcm.ac.cn 中国中医科学院
提纲
临床研究基本原理、方法学体系的回顾 临床研究的临床研究的数据收集与管理 真实世界临床研究特点与数据收集利用
临床研究——病因、诊断、治疗、预后
发现阶段
验证阶段
推广应用
现代临床研究的方法学体系
2009-1-1 2009-5-1 2009-5-1 2009-4-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-10-1 2009-5-1 2009-1-1 2009-10-1 2009-10-1
承担单位 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所 中国中医科学院 辽宁中医药大学 中国中医科学院望京医院急 诊科 山东中医药大学 山东中医药大学 江西中医学院附属医院 中国中医科学院望京医院 望京医院 望京医院 北京中医药大学东直门医院 中国人民解放军第三O二医 院 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所/北京中医药大 学东直门医院 东直门医院 江西中医学院 江西中医学院 江西中医学院 江西中医学院 辽宁中医药大学附属医院 吉林省中医药科学院
14 华佗再造丸治疗脑梗死恢复期 15 流感样疾病临床病例调查 酒精性肝纤维化证候分类方法研 16 究 腰椎间盘突出症的热敏化灸位与 17 灸效相关的规律研究 18 19 20 21 骨性膝关节炎的热敏化灸位与灸 效相关的规律研究 腰椎间盘突出症的消敏灸量与灸 效的量效关系的规律研究 骨性膝关节炎的消敏灸量与灸效 的量效关系规律研究
临床数据采集管理系统
z 功能：
z
电子临床观察表（CRF）管理系统
z
基于网络B/S结构的数据管理
双录，系统自动校验 z 变量有效范围控制 z 在线疑问管理 z 在线进度报告 z 在线数据查询及导出
z
临床研究数据管理系统
疑问管理
CRF数据与图 像同时浏览
数据双录入
研究进度图
临床评价团队组织结构图
Academy of Chinese Medical Sciences
CACMS China
解释性RCT与实用性RCT的区别
根据干预措施评估目的区别，将RCT分为解释性与 实用性两大类。
解释性RCT是在理想条件下进行的、前瞻性的、主要用 于评估医学干预措施的效力，并对其产生的原因作出解 释的实验性对照研究；
临床研究的实施环境
理想世界的临床研究(Ideal World CR)
发现阶段
验证阶段
推广应用
真实世界的临床研究-Real World CR
实用性随机对照试验与 解释性随机对照试验
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
实际条件下 理想条件下 医疗卫生服 效果 务条件、水 效力 effectiveness 平、技能 efficacy 治疗组
序 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
课题名称 缺血性中风早期康复和避免复发 中医方案研究 “冬病夏治”穴位敷贴临床病例观 察 补脾益肾法治疗重症肌无力的临 床疗效评价研究 六味解毒汤治疗急性口服中毒的 临床研究 脐疗治疗原发性痛经临床疗效评 价研究 脐疗治疗脾虚型肠易激综合征的 临床疗效评价研究 腧穴热敏化艾灸治疗哮喘 腰痹汤治疗退行性腰椎管狭窄症 退行性腰椎滑脱症中医综合疗法 弯腰挺立法治疗腰部伤筋腰骶关 节紊乱 偏头痛辨证治疗方案与疗效评价 慢性重型肝炎证候规律及中西医 结合治疗方案研究 针灸治疗过敏性鼻炎(中韩合作)
转化医学 临床研究注册制度 临床研究报告发表规范 循证医学
临床前研究
临床流行病学
实验条件
理想条件
真实世界
基础研究
模式生物
临床研究
自愿者
临床实际
就诊者
新药临床研究管理 规范GCP
伦理学
临床研究的基本方法——对照（有比较才 有鉴别）
{
所谓对照，即设立条件相同 及诊断一致的一组对照，接 受某种与试验组不一样的试 验措施，目的是用以和试验 组的结果进行对照性的比较 以证明两组(或多组)间结果 的差异及其程度。
72.数据检查确认
73.疑问产生
74.疑问解决回复
A1.报表
75.数据入库
81.数据锁定
82.数据清洗
83.统计分析
91.数据转换加载
92.数据仓库
93.数据挖掘
01.文件/数据归档
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
中医临床数据管理系统研究 --临床数据采集管理系统 --临床数据识别管理系统
Academy of Chinese Medical Sciences
8008108565
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
试验管理
研究中心管理
研究者管理
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
小儿脑性瘫痪的中药熏洗技术临 辽宁中医药大学 床操作规范研究 24 糖尿病足中医辨证外治-甲法 辽宁中医药大学 25 糖尿病足中医辨证外治-乙法 辽宁中医药大学 糖尿病足溃疡期中医综合外治方 天津中医药大学第一附属医 26 案优化的多中心临床研究 院 23 27 牛磺熊去氧胆酸临床试验 28 首都医科大学附属北京友谊 医院
启动日期 2007-12-1 2008-5-1 2006-10-1 2008-12-2 2007-7-30 2007-7-30 2008-12-19 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2007-9-1 2008-8-1 2009-4-28 2009-5-26 2009-5-26 2009-6-25 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1
实用性RCT是在通常医疗卫生条件下进行的、前瞻性 的、主要用于评估医学干预措施的效果，为日常医疗决 策服务的实验性对照研究。
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
实用性RCT与解释性RCT的主要区别
实用性试验（pragmatic trials） 问 题 目 的 医生技能要求 随机 纳入/排除标 准 受试人群性质 干 样 预 本 治疗方法对患者怎么样？治疗间的比较 。 治疗方法间的比较，评价治疗效果。 按照常规方案进行。 可以在不同中心、不同阶段采取不同方法 基于日常实践的合格人群，范围较宽，较少排除 异质性大 常规治疗，复杂干预，如复杂治疗的研究 通常需要较大样本 难以做到双盲，最大化协同效应研究 否 干预的总效应间比较 多重指标（主要与次要），终点结局指标 意向性分析 强调外部真实性 高相关/影响 较少使用 解释性试验(explanatory trials) 干预措施是否产生了理想效果，为什么？ 干预措施效力的评估或解释产生机制。 按照标准方案进行 严格按照一种随机方法 严格的纳入和排除标准，限制条件多，范围 较窄。 同质性 标准化治疗，简单干预，如药物的研究 可以较小样本 双盲，偏倚最小化设计 是 特异性疗效研究，是否有效 中间指标或替代指标，生物医学指标 通常只按方案分析 强调内部真实性，外部真实性较低 低相关/影响 较多使用
决策分析
前后对照试验
经济学分析
non—RCT
诊断试验
临床研究设计方法——抽样分组方法
临床研究的基本要素
1. 病人-Patient 2. 干预-Intervention
分组
医生-D
病人P
3. 对照-Compare 4. 结局-Outcome 5. 时间-Time 6. 场所-Setting 7. 医生-Doctor I 时间 T
艾滋病HAART治疗消化道不良 北京地坛医院 反应 艾滋病相关带状疱疹的中医药治 29 北京地坛医院 疗方案研究 30 31 艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 北京地坛医院 疗方案研究（双盲）
艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 北京地坛医院 疗方案研究（开放） 艾滋病HAART治疗致药疹的中 北京地坛医院 32 医药治疗方案研究 艾滋病HAART治疗致高脂血症 北京地坛医院 33 的中医药治疗方案研究 艾滋病相关痒疹的中医药治疗方 北京地坛医院 案研究 艾滋病HAART治疗致血液毒副 北京地坛医院 35 反应的中医药治疗方案研究 34 36 37 艾滋病相关肺部感染的中医药治 北京地坛医院 疗方案研究 金龙定喘治疗哮喘方、证、效评 辽宁中医药大学附属第二医 价方案研究 院
受试者管理
随机化
药物指定
药物订单管理
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
药物运送单管理
临床研究业务流程
11.制作随机方案 21.中心资料入库 31.项目定义 41.CRF内容设计 61.申请随机号 12.设计应答程序 22.研究者资料入库 51.课题试运行 32.课题定义 42.CRF格式设计 62.收集临床信息 43.数据库设计 63.填写CRF 52.课题运行 71.扫描录入数据 13.录制语音元素
监查制度 自由语言 医学信息
数据管理
盲态审核
海量复杂医 学科学数据 临床研究的数据质量管理
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
中央随机系统体系结构
语音 传真
电话
IVR/APP/WEB /DB服务器
短信 网络 Email
WEB
CACMS China
疾 病 治 疗 转 归 治疗作用
净效应
对照组
安慰作用
回归中位
消除
基线
自然病程 实用性RCT 解释性RCT
临床干预效果与效力的区别
干预的效力（efficacy)是干预措施在理想条件下所能达 到的治疗作用的大小，是干预措施的最大期望效果。 所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人依从性 以及医生的技术和能力等因素决定。尤其对药物性治 疗来说，效力是一个药物自身的一般特性。 干预的效果（effectiveness)是在实际医疗卫生条件下干 预措施所能达到的治疗作用的大小。有时称临床效 果、临床疗效或简称效果或疗效。因此，医疗条件越 好，即诊断的准确性、病人依从性以及医生的技术和 能力越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗 效也就越大。 效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果。
干预 措施
I
干预 措施
I
对 照 组
病人 （P）
治 疗 组
结局 （O）
临床研究的基本原理
1、样本病人抽样 2、分组
3、测量
总体
5、将样本结论 用于其他人 4、分析结果 得出结论
原始研究
二次研究
wenku.baidu.com
观察研究
试验 研究
RCT
Explanatory RCT Pragmatic RCT Cluster RCT Expertise—based RCT N of 1 RCT Patient preference RCT Wait list RCT Zelen’s design Stepped wedge trial Biomarker-based RCT Adaptive design
系统综述
描述
分析
病例对照研究 队列研究
非系统综述
横断面调查
交叉试验
评论
出生队列研究 生态学研究 个案总结 专家述评 种族学研究
序贯试验 析因设计
指南
Nested case-control Case cohort study Case-series case-case study Case crossover study Case-parents study The affected relative pair study Time series studies
选择性偏倚
临床 设计
干预措施 I
测量性偏倚
对照 C
C
沾染混杂偏倚 偏倚
1. 研究设计 2. 偏倚控制 3. 统计分析 4. 数据管理
结局 O 场所 S
偏倚 控制
临床研究的数据产生与利用
原始病历 临床观察表 （CRF） 数据集 统计分析
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 第一 季度 第 三季 度 东部 西部 北部
基于大肠腑实肠粘膜屏障破坏与 38 ALI／ARDS发生相关性的肺与 天津市南开医院 大肠表里相关研究 39 40 中医药治疗艾滋病试点项目临床 中国中医科学院艾滋病中心 观察登记表
过敏性紫癜解毒凉血化瘀方案评 价研究 22 肺结核证候规律研究
基于流行病学调查心脑合病辨证 辽宁中医药大学附属医院 规范研究 41 艾滋病中医证候学研究 中国中医科学院艾滋病中心 中医药治疗甲型H1N1流感实用 42 北京地坛医院 随机对照研究(高危) 43 中医药治疗甲型H1N1流感实用 随机对照研究(重症) 北京地坛医院
刘保延 liuby@mail.cintcm.ac.cn 中国中医科学院
提纲
临床研究基本原理、方法学体系的回顾 临床研究的临床研究的数据收集与管理 真实世界临床研究特点与数据收集利用
临床研究——病因、诊断、治疗、预后
发现阶段
验证阶段
推广应用
现代临床研究的方法学体系
2009-1-1 2009-5-1 2009-5-1 2009-4-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-10-1 2009-5-1 2009-1-1 2009-10-1 2009-10-1
承担单位 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所 中国中医科学院 辽宁中医药大学 中国中医科学院望京医院急 诊科 山东中医药大学 山东中医药大学 江西中医学院附属医院 中国中医科学院望京医院 望京医院 望京医院 北京中医药大学东直门医院 中国人民解放军第三O二医 院 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所/北京中医药大 学东直门医院 东直门医院 江西中医学院 江西中医学院 江西中医学院 江西中医学院 辽宁中医药大学附属医院 吉林省中医药科学院
14 华佗再造丸治疗脑梗死恢复期 15 流感样疾病临床病例调查 酒精性肝纤维化证候分类方法研 16 究 腰椎间盘突出症的热敏化灸位与 17 灸效相关的规律研究 18 19 20 21 骨性膝关节炎的热敏化灸位与灸 效相关的规律研究 腰椎间盘突出症的消敏灸量与灸 效的量效关系的规律研究 骨性膝关节炎的消敏灸量与灸效 的量效关系规律研究
临床数据采集管理系统
z 功能：
z
电子临床观察表（CRF）管理系统
z
基于网络B/S结构的数据管理
双录，系统自动校验 z 变量有效范围控制 z 在线疑问管理 z 在线进度报告 z 在线数据查询及导出
z
临床研究数据管理系统
疑问管理
CRF数据与图 像同时浏览
数据双录入
研究进度图
临床评价团队组织结构图
Academy of Chinese Medical Sciences
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解释性RCT与实用性RCT的区别
根据干预措施评估目的区别，将RCT分为解释性与 实用性两大类。
解释性RCT是在理想条件下进行的、前瞻性的、主要用 于评估医学干预措施的效力，并对其产生的原因作出解 释的实验性对照研究；
临床研究的实施环境
理想世界的临床研究(Ideal World CR)
发现阶段
验证阶段
推广应用
真实世界的临床研究-Real World CR
实用性随机对照试验与 解释性随机对照试验
CACMS China
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实际条件下 理想条件下 医疗卫生服 效果 务条件、水 效力 effectiveness 平、技能 efficacy 治疗组
序 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
课题名称 缺血性中风早期康复和避免复发 中医方案研究 “冬病夏治”穴位敷贴临床病例观 察 补脾益肾法治疗重症肌无力的临 床疗效评价研究 六味解毒汤治疗急性口服中毒的 临床研究 脐疗治疗原发性痛经临床疗效评 价研究 脐疗治疗脾虚型肠易激综合征的 临床疗效评价研究 腧穴热敏化艾灸治疗哮喘 腰痹汤治疗退行性腰椎管狭窄症 退行性腰椎滑脱症中医综合疗法 弯腰挺立法治疗腰部伤筋腰骶关 节紊乱 偏头痛辨证治疗方案与疗效评价 慢性重型肝炎证候规律及中西医 结合治疗方案研究 针灸治疗过敏性鼻炎(中韩合作)
转化医学 临床研究注册制度 临床研究报告发表规范 循证医学
临床前研究
临床流行病学
实验条件
理想条件
真实世界
基础研究
模式生物
临床研究
自愿者
临床实际
就诊者
新药临床研究管理 规范GCP
伦理学
临床研究的基本方法——对照（有比较才 有鉴别）
{
所谓对照，即设立条件相同 及诊断一致的一组对照，接 受某种与试验组不一样的试 验措施，目的是用以和试验 组的结果进行对照性的比较 以证明两组(或多组)间结果 的差异及其程度。
72.数据检查确认
73.疑问产生
74.疑问解决回复
A1.报表
75.数据入库
81.数据锁定
82.数据清洗
83.统计分析
91.数据转换加载
92.数据仓库
93.数据挖掘
01.文件/数据归档
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中医临床数据管理系统研究 --临床数据采集管理系统 --临床数据识别管理系统
Academy of Chinese Medical Sciences
8008108565
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
试验管理
研究中心管理
研究者管理
CACMS China
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小儿脑性瘫痪的中药熏洗技术临 辽宁中医药大学 床操作规范研究 24 糖尿病足中医辨证外治-甲法 辽宁中医药大学 25 糖尿病足中医辨证外治-乙法 辽宁中医药大学 糖尿病足溃疡期中医综合外治方 天津中医药大学第一附属医 26 案优化的多中心临床研究 院 23 27 牛磺熊去氧胆酸临床试验 28 首都医科大学附属北京友谊 医院
启动日期 2007-12-1 2008-5-1 2006-10-1 2008-12-2 2007-7-30 2007-7-30 2008-12-19 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2007-9-1 2008-8-1 2009-4-28 2009-5-26 2009-5-26 2009-6-25 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1
实用性RCT是在通常医疗卫生条件下进行的、前瞻性 的、主要用于评估医学干预措施的效果，为日常医疗决 策服务的实验性对照研究。
CACMS China
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实用性RCT与解释性RCT的主要区别
实用性试验（pragmatic trials） 问 题 目 的 医生技能要求 随机 纳入/排除标 准 受试人群性质 干 样 预 本 治疗方法对患者怎么样？治疗间的比较 。 治疗方法间的比较，评价治疗效果。 按照常规方案进行。 可以在不同中心、不同阶段采取不同方法 基于日常实践的合格人群，范围较宽，较少排除 异质性大 常规治疗，复杂干预，如复杂治疗的研究 通常需要较大样本 难以做到双盲，最大化协同效应研究 否 干预的总效应间比较 多重指标（主要与次要），终点结局指标 意向性分析 强调外部真实性 高相关/影响 较少使用 解释性试验(explanatory trials) 干预措施是否产生了理想效果，为什么？ 干预措施效力的评估或解释产生机制。 按照标准方案进行 严格按照一种随机方法 严格的纳入和排除标准，限制条件多，范围 较窄。 同质性 标准化治疗，简单干预，如药物的研究 可以较小样本 双盲，偏倚最小化设计 是 特异性疗效研究，是否有效 中间指标或替代指标，生物医学指标 通常只按方案分析 强调内部真实性，外部真实性较低 低相关/影响 较多使用
决策分析
前后对照试验
经济学分析
non—RCT
诊断试验
临床研究设计方法——抽样分组方法
临床研究的基本要素
1. 病人-Patient 2. 干预-Intervention
分组
医生-D
病人P
3. 对照-Compare 4. 结局-Outcome 5. 时间-Time 6. 场所-Setting 7. 医生-Doctor I 时间 T
艾滋病HAART治疗消化道不良 北京地坛医院 反应 艾滋病相关带状疱疹的中医药治 29 北京地坛医院 疗方案研究 30 31 艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 北京地坛医院 疗方案研究（双盲）
艾滋病相关慢性腹泻的中医药治 北京地坛医院 疗方案研究（开放） 艾滋病HAART治疗致药疹的中 北京地坛医院 32 医药治疗方案研究 艾滋病HAART治疗致高脂血症 北京地坛医院 33 的中医药治疗方案研究 艾滋病相关痒疹的中医药治疗方 北京地坛医院 案研究 艾滋病HAART治疗致血液毒副 北京地坛医院 35 反应的中医药治疗方案研究 34 36 37 艾滋病相关肺部感染的中医药治 北京地坛医院 疗方案研究 金龙定喘治疗哮喘方、证、效评 辽宁中医药大学附属第二医 价方案研究 院
受试者管理
随机化
药物指定
药物订单管理
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
药物运送单管理
临床研究业务流程
11.制作随机方案 21.中心资料入库 31.项目定义 41.CRF内容设计 61.申请随机号 12.设计应答程序 22.研究者资料入库 51.课题试运行 32.课题定义 42.CRF格式设计 62.收集临床信息 43.数据库设计 63.填写CRF 52.课题运行 71.扫描录入数据 13.录制语音元素
监查制度 自由语言 医学信息
数据管理
盲态审核
海量复杂医 学科学数据 临床研究的数据质量管理
CACMS China
Academy of Chinese Medical Sciences
中央随机系统体系结构
语音 传真
电话
IVR/APP/WEB /DB服务器
短信 网络 Email
WEB
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疾 病 治 疗 转 归 治疗作用
净效应
对照组
安慰作用
回归中位
消除
基线
自然病程 实用性RCT 解释性RCT
临床干预效果与效力的区别
干预的效力（efficacy)是干预措施在理想条件下所能达 到的治疗作用的大小，是干预措施的最大期望效果。 所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人依从性 以及医生的技术和能力等因素决定。尤其对药物性治 疗来说，效力是一个药物自身的一般特性。 干预的效果（effectiveness)是在实际医疗卫生条件下干 预措施所能达到的治疗作用的大小。有时称临床效 果、临床疗效或简称效果或疗效。因此，医疗条件越 好，即诊断的准确性、病人依从性以及医生的技术和 能力越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗 效也就越大。 效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果。
干预 措施
I
干预 措施
I
对 照 组
病人 （P）
治 疗 组
结局 （O）
临床研究的基本原理
1、样本病人抽样 2、分组
3、测量
总体
5、将样本结论 用于其他人 4、分析结果 得出结论
原始研究
二次研究
wenku.baidu.com
观察研究
试验 研究
RCT
Explanatory RCT Pragmatic RCT Cluster RCT Expertise—based RCT N of 1 RCT Patient preference RCT Wait list RCT Zelen’s design Stepped wedge trial Biomarker-based RCT Adaptive design
系统综述
描述
分析
病例对照研究 队列研究
非系统综述
横断面调查
交叉试验
评论
出生队列研究 生态学研究 个案总结 专家述评 种族学研究
序贯试验 析因设计
指南
Nested case-control Case cohort study Case-series case-case study Case crossover study Case-parents study The affected relative pair study Time series studies
选择性偏倚
临床 设计
干预措施 I
测量性偏倚
对照 C
C
沾染混杂偏倚 偏倚
1. 研究设计 2. 偏倚控制 3. 统计分析 4. 数据管理
结局 O 场所 S
偏倚 控制
临床研究的数据产生与利用
原始病历 临床观察表 （CRF） 数据集 统计分析
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 第一 季度 第 三季 度 东部 西部 北部
基于大肠腑实肠粘膜屏障破坏与 38 ALI／ARDS发生相关性的肺与 天津市南开医院 大肠表里相关研究 39 40 中医药治疗艾滋病试点项目临床 中国中医科学院艾滋病中心 观察登记表
过敏性紫癜解毒凉血化瘀方案评 价研究 22 肺结核证候规律研究
基于流行病学调查心脑合病辨证 辽宁中医药大学附属医院 规范研究 41 艾滋病中医证候学研究 中国中医科学院艾滋病中心 中医药治疗甲型H1N1流感实用 42 北京地坛医院 随机对照研究(高危) 43 中医药治疗甲型H1N1流感实用 随机对照研究(重症) 北京地坛医院