新型降糖药物的研发和展望

新药的研发进展，取决于对疾病本质的理解
引起高血压的不同可能机制
Theodore A. Kotchen , Hypertension 2011, 58:522-538
多种器官和机制 参与血糖升高
Decreased Insulin Secretion
Decreased incretin effects
糖尿病研究的认识进展
认识手段及其病理生理机制的进展
1920S1930S
1970S
1985 当时
1988
1993
1995
2000
2005
2012 现在
胰岛素抵抗
胰岛素增敏剂治疗 糖尿病预防 遗传学
2020-2030 将来
转化和Fra Baidu bibliotek现
Nolan JJ,et al.Estimating insulin sensitivity and beta cell function: perspectives from the modern pandemics of obesity and type 2 diabetes., Diabetologia.2012 Nov;55(11):2863-7.
20世纪
parts I
21世纪早期(近十年)
将来
parts II
parts III
Mehanna A, Antidiabetic agents: past, present and future. Future Med Chem. 2013 Mar;5(4):411-30.
目前糖尿病药物的治疗现状
系统生物学运用计算机运算法则，依据 代谢途径或功能将相关数据连接集合
Genomic and Personalized Medicine,Elsevier,2012, Molecular medicine, chapter 4,omics
药物研发的过程
临床前研究
成立研究小组 设定目标
临床研究
合成新型化学物质
Islet–a cell
Increased Lipolysis
Increased Glucagon Secretion
Increased HGP
HYPERGLYCEMIA
Increased Glucose Reabsorption
Neurotransmitter Dysfunction
Decreased Glucose Uptake
现有糖尿病药物的作用机制和靶点
糖耐量减低 2型糖尿病
肥胖&生 活方式
基因
一
胰岛素抵抗
b细胞功能障碍
一
(胰岛素分泌减少)
血糖转运减少
一
(肌肉和脂肪组织)
一
肝糖生成增加
噻唑烷二酮类 双胍类
磺脲类 非磺脲类 GLP-1类似物 DPP-4抑制剂
磺脲类
双胍类
Safavi M,et al. The importance of synthetic drugs for type 2 diabetes drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2013 Nov;8(11):1339-63.
盘点2013 新型降糖药物的研发和展望
注：本幻灯片中出现的药物都未在中国上市
糖尿病药物研发进展小结
PhRMA 2014,medicine development in diabetes
正在验证的降糖药物分类
•改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌 •刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生 •抑制糖尿病周围神经病变相关的酶
新药研发的过程，漫长而坎坷的历程
新药从确认化合物到上市大约需要15年时间
SABCS 2012 .Clinical Trial Designs for New Therapies:What Agents Should Go into Trials?
从纷繁复杂的现象中找到干预靶点
符号代表单个数据或通过 组学生成的数据集
未来需要验证的降糖药物分类
•刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生 •新一代的口服降糖药物 •每周一次的治疗方法 •调节胃肠道对葡萄糖的处理过程 •针对痛性神经病变 •糖尿病肾病
新型降糖药的临床特点
1. 针对血糖升高的病理生理学机制 2. 作用位点与传统降糖药显著不同 3. 不发生低血糖 4. 不影响或降低体重 5. 部分药物保护B细胞，维持长期疗效 6. 改善心血管高危因素 7. 更方便使用 8. 改善心血管预后？？？
糖尿病药物的研发脚步从未停歇
• 胰岛素 • 磺脲类 • 格列奈类 • 胰岛素增敏剂 • 双胍类 • a-糖苷酶抑制剂
• GLP-1 类似物 • DPP-VI 抑制剂 • 胰淀粉样多肽类似物 • SGLT-2 抑制剂
• 胰高糖素拮抗剂 • 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 • 糖原磷酸化酶抑制剂 • a-淀粉酶抑制剂 • 金属复合物 • 瘦素 • 醛糖还原酶抑制剂 • 葡萄糖激酶激活剂 • 自然产品 • 免疫学方法 • 保护b-细胞 • 各种具有抗糖尿病作用的杂环分子
在试管和动物体内进行疗效 和安全实验 进行药物选择
在动物体内规划、测试 扩大合成的稳定性以及 长期安全
向FDA申请新 药临床研究
药物被批准 上市
FDA审核 NDA
新药申请(NDA)
III期：众多患者 的大型临床研究
II期：患者研 究(疗效)
I期：健康人 群研究(耐受 性)
Lombardino JG, The role of the medicinal chemist in drug discovery--then and now. Nat Rev Drug Discov.2004 Oct;3(10):853-62.
疗效：
•单药控糖不佳， 需联合治疗 •未能修复b-细胞 功能
不良事件：
•心血管风险 •低血糖 •增加体重
耐受性差
1.Cheon HG, et al. Latest research and development trends in non-insulin anti-diabetics. Arch Pharm Res. 2013 Feb;36(2):145-53. 2.Safavi M,et al. The importance of synthetic drugs for type 2 diabetes drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2013 Nov;8(11):1339-63.