中药注射剂安全性问题分析及对策——毛晨梅

药品审批环节
药品初始研究数据不充分，审批要求不高
现有已批准上市销售的中药注射剂140种，涉及企业300多家，文号
1000多个，其中： 1993年前，批准了100余个中药注射剂，主要为原地方标准品种 （含少量部标品种）； 1993～1999年，按照原卫生部药政局发布的《中药新药药学研究 指南》，批准了近10个中药注射剂； 1999～2006年，按照国家食品药品监督管理局发布的《中药注射 液新药研究的技术要求》，批准了14个中药注射剂。



补益类：黄芪注射液、参麦注射液、生脉注射液、补骨
脂注射液

抗肿瘤类：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液
、蟾酥注射液等

退黄护肝类：半边莲注射液、茵栀黄注射液、肝炎灵
注射液、田基黄注射液、苦参注射液等

祛风止痛类：祖师麻注射液、肿节风注射液、正清风
痛灵注射液等。


“虽甘草、人参，误用之害，皆毒药之类也” -----徐灵胎.清代 用之不当，参术无异砒塷 -------王孟英.清代


中药注射剂分类


从处方组成分类 分为单方和复方注射剂 从剂型分类 小针剂、大输液、冻干粉针剂。 从给药途径分类： 肌内注射——69个 静脉注射或静脉滴注——42个 肌内、静脉注射均可——23个 其它如穴位、病灶注射——6个


按药理作用分类 清热解毒：痰热清注射液、喜炎平注射液、双黄连注射
药材是生产中药注射剂的源头，源头质量关如果出 现问题，将很难保证中间体和终产品的质量，将 对产品的安全性产生极大影响。
制备工艺落后



在中药注射剂中，有80％以上是在上世纪70至80年代国家 实施新药审批办法以前开发的品种。由于当时管理和科技 条件的限制，其生产工艺欠完善，临床疗效和安全性不能 得到充分的保障。 中药注射剂的常用制备工艺为水提醇沉法、醇提水沉法 、蒸馏法或上述方法的联合应用。这些方法存在多种杂质 不易彻底除尽，有效成分损失较大，生产周期较长，产品 稳定性较差，质量不易控制等诸多缺点，难以保证产品安 全有效。 同时在生产过程中添加的助溶剂、稳定剂，也有可能造 成药品不良后果。
即用清开灵直清里热 风寒之邪闭郁体内
缠绵不愈
说明书：有表证恶寒发热者慎用
药不对证与ADR症状的关系

关系

发热反应——清热解毒类注射液
腰痛及胃肠反应——清热解毒类注射液、复方丹参注射液 心悸、眩晕、血压升高等——补益类注射液 对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使用清热解毒类注 射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升 的情况。 对素体阳虚或脾胃虚寒的患者使用药性寒凉的注射液，可致寒凝经脉气血 ，阳气受损，脾胃气机升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等症。 对无体虚的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良 反应。
中药注射剂安全性问题分析及对策
毛晨梅
2010.09.26
The Children’s Hospital of Soochow University
中药是我国的传统药物 历史悠久，长期以来，中药 以其药性平和，毒副作用小 而在临床应用广泛，“安全” 曾经是中医药的一块金字招 牌。
葛根素注射剂 （2003） 鱼腥草注射液 （2006） 刺五加注射液 （2008） 茵栀黄注射液 （2008） 双黄连注射液 （2009） 香丹注射液 （2009）
企业生产过程中执行GMP存在问题
2006年“齐二药”事件后，SFDA对药品生产企业执行 GMP的情况进行了飞行检查，据来自SFDA网站上的数据显 示，到2007年初，SFDA共依法收回GMP证书157张，由此可 见药品生产企业在生产过程中实施GMP存在很大问题。
药品的流通存储环节
“刺五加”注射液致人死亡案开庭
药品生产环节

原料药材的质量无法得到保障
“凡诸草木昆虫，产之有地， 根叶花实，采之有时，失其地 则性味少异，失其时则性味不 全。 元代 . 李东垣 . 《用药法象》
药品生产环节

由于药材质量常常受到野生与栽培、产地、环境条件、采 收季节、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残 留、外源性污染等多方面的影响，容易造成质量不稳定。
中药注射剂历史回顾


1985年至1998年期间，随着第一部《药品管理法》 的颁布，新药由卫生部统一审批 审批制度规范完善和技术要求提高，仅有12个品种被 作为新药经卫生部批准上市，其中6个肌内注射或静 脉滴注的小剂量针剂，3个粉针或冻干制剂及3个大输 液。 1998年至2007年共批准中药新药注射剂14个品种（ 17个文号）：中小剂量针剂9个、冻干针剂4个及大输 液1个；
患者个体差异
不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健 康状况等差异，对药物反应也不尽相同。如过敏体质者使 用中药注射剂时易发生各种过敏反应，用药时空腹，饥饿 、精神紧张、过度疲倦也易发生不良反应。
与原发病有一定关联
有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的。

清开灵针剂：CNS原发病发生CNS不良反应（31%）＞非CNS原发 病者（3%）。
原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。

蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治疗脑血栓、心肌梗死，致脑梗 死、急性心肌梗死各2例。
原因：该制剂能溶解动脉硬化壁上的隐性血栓，使附壁血栓或 动脉硬化斑块脱落而流至小动脉微血管网，从而引起基底节等 部位的梗死。
药品监管环节
质量标准欠完善，不能充分保证产品的安全性

目前，全国有300多家企业生产已有批准文号 的中药注射剂共109种（包括59种单味药及50 个多味药），年销售额超过200亿元，年使用 量超过4亿人次。
中药注射剂定义


以中医药理论为指导，采用现代科技从中药的 单方或复方中提取有效物质制成的可供注入人 体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的 粉末或浓溶液的无菌制剂。 中药注射剂为中国所独有，它突破了中药传统 给药方式，具有生物利用度高、作用迅速等特 点，在临床急救和治疗重症患者方面有不可替 代的作用。
以销售假药罪判处原黑龙江完达 山药业股份有限公司云南片区销售经 张国宏有期徒刑七年，并处罚金人民 币9000元，以销售假药罪判处该公司 原质量保证部主任王汝平有期徒刑三 年，缓刑五年，并处罚金人民币9000 元。
“刺五加”注射液致人死亡案开庭
药品的使用环节

过度使用中药注射剂导致不良事件增多

不少人观念上认为：中药比西药副作用小，输液比口服药起效 快，因而主动要求使用中药注射剂。 中药注射剂在给药途径 、药物疗效、安全性等方面已不同于传统制剂。它取自中药但 不是传统意义上的中药，注射剂所能产生的不良反应它也会发 生。采用静脉给药方式，药物无需经过人体胃肠屏障而直接进 入血管，若含有毒物质立即就能发作，产生致命的毒性反应
液、穿琥宁注射液、清开灵注射液、莪术油注射液、鱼腥 草注射液、蒿甲醚注射液、克毒清注射液等， 扩血管、改善血液循环：银杏叶注射液、银杏达莫注射 液、丹红注射液、疏血通注射液、葛根素注射液、复方丹 参注射液、红花注射液、路路通注射液、川芎嗪注射液、 刺五加注射液、灯盏花素注射液、β一七叶皂苷注射液等 ，
清开灵注射液 （2009）
中药注射液还安全吗
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内容

来自百度文库
中药注射剂的历史回顾 中药注射剂的定义及分类 影响中药注射剂安全性的因素 中药注射剂安全管理策略
中药注射剂历史回顾




20世纪40年代柴胡注射液诞生于烽火硝烟的太行山区 八路军用柴胡提取挥发油制成的供肌肉注射的小剂量 针剂。 1954年武汉制药厂对柴胡注射液重新鉴定后，投入大 批生产。 60年代初期，研制出茵栀黄注射液、板蓝根注射液等 20余个品种。以单味中药为主，多以水煎法和水蒸气 蒸馏法制备。 70年代是中药注射剂一个“大跃进”时期，进入临床 使用的达700余种。应用水煎醇沉的方法制备。
目前中药注射剂基本上还是采用所谓的指标成分或认为的 个别有效成分作为质量控制的标准。过去质量标准多侧重 于有效成分，而对于有毒、有害、特别是致敏成分的质控 则重视不够，国家SFDA于2000年颁布了《中药注射剂指纹 图谱研究的技术要求(暂行)》后，有些中药注射剂开始建 立指纹图谱技术质量控制标准，目前已经建立了70余种中 药注射剂的指纹图谱，这使很多中药注射剂质量控制水平 有了提高的基础。但是，由于指纹图谱仍然存在一些技术 问题没有很好地解决，国家并没有强制推广此项技术，只 是试行，因此，很多企业并没有采用指纹图谱来进行生产 中的质量控制。另外，指纹图谱只能反映一部分成分，并 且这些成分不一定是真正的药效成分。并且现阶段建立的 指纹图谱基本上没有反映有害成分，因此它不能对有害成 分(如致敏原或毒性成分)进行控制。
1990~1999
2001~2003
2004~2007
中药注射剂不良反应的特点 类型 以过敏反应（43.52%）和过敏性休克（12.29%）为主 品种 以老品种为主，新品种发生不良反应的几率相对较低
影响中药注射剂安全性的因素



药品审批环节 药品生产环节 药品的流通存储环节 药品的使用环节 患者个体差异

其他反应
胃肠道反应、神经精神症状等。
中药注射剂不良反应临床表现
中药注射剂不良反应占中药的比例
据综合文献检索数据反映：近年来不良反应比例有升高趋势
100.00% 77.20% 80.00% 55.62% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00% 6.30% 80%
1960~1993
中药注射剂历史回顾

2007年,SFDA印发了《中药、天然药物注射剂 基本技术要求》，进一步提高了中药注射剂的 技术标准，突出强调了中药注射剂的安全性。
《中药、天然药物注射剂基本技术要求》
中药注射剂历史回顾

2007年至今，尚未 批准过中药注射剂 新药和仿制药。
2007-7-10，郑筱萸被执行死刑。
中药注射剂的特点


优势
中药注射剂是我国民族医药的特色，在许多疾病领域具有不 可替代性
◇ 急、重症
◇ 注射途径明显优于其它途径 ◇ 不宜口服给药的患者
不足 ◇ 传统用药经验对注射剂处方配伍、临床应用指
导作用有限 ◇ 临床不良反应发生率低，但可知性差 ◇ 总体上基础研究相对薄弱 ◇ 注射剂质量控制水平亟待提高 ◇ 临床使用欠规范，说明书应完善

溶血反应
注射给药的血药浓度高，溶血性成分在局部高浓度情况下 ，会产生不良后果。 如含有皂苷类溶血成分或吐温-80等表面活性剂的注射 剂，药物进入机体后，由于免疫等因素引起红细胞大量破 坏，临床上出现贫血、黄疸、酱油色尿，甚至危及生命。

发热反应
中药注射剂中的热原属外源性热源，是原料中或制备过程 中引入的微生物的代谢产物，这些物质能使体温明显升高 ，临床表现为发热、寒颤。


中药注射剂引起ADR/ADE主要包括： 因药品质量缺陷导致的损害（AE） 如刺五加注射液事件 因合格药品使用不当导致的损害（AE） 合格药品按说明书正常使用情况下导致的损害 （ADR）
中药注射剂不良反应的类型


过敏反应 溶血反应 发热反应 其他反应

过敏反应
过敏反应即变态反应，是外来性抗原物质（致敏原）与体 内抗体间所发生的一种非正常免疫反应。 致敏原： 有效成分和它的降解产物 蛋白质 鞣质、草酸盐 树脂 重金属、农药残留物 不溶性微粒

分析——与临床上遣药未能准确进行辨证有关
1.
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案例 患儿，女，日龄4天，头胎足月顺产。以“皮肤黄染 三天”入院。入院查体：体重4kg，全身皮肤黏膜重度， 血清总胆红素551μ mol／L，间接胆红素541μ mol／L， 肝功能正常，诊断为“新生儿高胆红素血症”。给予静 茵栀黄注射液5mL+10％葡萄糖注射50mL，同以青霉素、 能量合剂、维生素K1静脉滴注及蓝光照射治疗。用药第 三天，在输注茵栀黄注射液过程中，患儿出现发热，体 温38℃，精神差，立即停止输液，经对症治疗后，10天 后痊愈出院。
分析： 在案例2中，茵栀黄注射液说明书注明用于肝胆湿 热，“用于急性、迁延性、慢性肝炎”。新生儿高胆红 素血症有“黄疸”，属不合理用药；另外，说明书注明 “一次使用10～20mL，用10％葡萄糖注射液250～500mL 稀释后滴注”，并无儿童用药项，给予患儿茵栀黄注射 液5mL+10％葡萄糖注射液50mL静脉滴注，此病例还存在 由于配制溶剂用量不足导致使用药物浓度过高的问题。
不适当的药品推销活动 不适当的药品推销活动，很容易影响医生的处方行为， 它不仅扰乱市场秩序，而且给不合理用药造成很大安全隐 患。

药品的使用环节

药品使用不注意辨证

热证

热者寒之 误用热药——火上浇油 寒者热之 误用寒药——雪上加霜

寒证


药品的使用环节
感冒发热（邪在肌表）——解表法
表证未解