新型降糖药DPP_4抑制剂研究进展_陈文文

析［４］，使得基于靶 点 的 药 物 设 计 策 略 成 为 开 发 新 型 ＤＰＰ－４抑制剂的 重 要 手 段。 迄 今，人 们 已 发 现 了 多 种具有显著降糖活性的 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂，其 中 包 括 已 经上 市 的 ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ （１），ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ （６），ｓａｘａ－ ｇｌｉｐｔｉｎ （７），ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ（１４），ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ（１６），ｇｅｍ－ ｉｇｌｉｐｔｉｎ （４），ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ （９），ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ （１０）， ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ（１５）。本文介绍了 ＤＰＰ－４抑制剂在降糖 药中的地位及作用 机 制，并 对 近 年 来 不 同 结 构 类 型 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 的 研 究 进 展 进 行 综 述 。 １ ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 在 口 服 降 糖 药 中 的 地 位
低且不增加 体 质 量 的 药 物，如 ＧＬＰ－１ 受 体 激 动 剂、 ＤＰＰ－４抑制剂等；其 次 是 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 和 基 础 胰岛素 。 ［５］ 美 国 糖 尿 病 学 会 和 欧 洲 糖 尿 病 学 会
２０１５ 年 发 布 临 床 指 南 亦 推 荐 若 治 疗 ３ 个 月 后 ＨｂＡ１ｃ未 达 标，应 在 二 甲 双 胍 基 础 上 加 用 ＤＰＰ－４ 抑制剂等 ５ 类 口 服 降 糖 药［６］。２０１３ 年 由 中 华 医 学 会糖尿病分会发布的最新中国２型糖尿病防治指南 推荐 ＤＰＰ－４抑制 剂 作 为 二 线 治 疗 药 物 的 主 要 治 疗 方案，相 比 ２０１０ 年 版 指 南 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 地 位 进 一 步提升 。 ［７］
Ｄｏｎｇ－Ａ 公司于 ２０１１ 年 发 现 对 ＤＰＰ－４ 具 有 较 强抑制 作 用 的 ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ （３）（ＩＣ５０ ＝０．９ ｎｍｏｌ· Ｌ－１），其在大鼠体内半衰期为６．１ ｈ［１７］。Ｉ期 临 床 试 验 结 果 表 明 单 次 口 服 ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ（剂 量 范 围１．２５～６０ ｍｇ）时，药代动力 学 性 质 均 可 接 受 。 ［１８］ 另 一 项 已 完 成的 Ｉ期 临 床 试 验 结 果 进 一 步 证 实 一 天 一 次 口 服 ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ ５～２０ ｍｇ 能 安 全 有 效 的 抑 制 ＤＰＰ－４ 活 性［１９］。一项刚结 束 的 随 机，双 盲，安 慰 剂 对 照 的 ＩＩ 期临床 试 验 结 果 表 明 每 天 口 服 ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ ５ ｍｇ 可
ＡＢＳＴＲＡＣＴ： Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４ （ＤＰＰ－４）ｈａｓ ｂｅｅｎ ａｎ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｎｅｗ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ， ｍａｎｙ ｎｏｖｅｌ ＤＰＰ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎｔｏ ｃｌｉｎｉｃ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ＤＰＰ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｗｉｌｌ ｂｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ，ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒ－ ｃｈｅｓ ｏｎ ＤＰＰ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｌｌ ａｌｓｏ ｂｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４；ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ；ＤＰＰ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
中国医院药学杂志２０１６年３月第３６卷第６期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｍａｒ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．６
·综述·
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新型降糖药 ＤＰＰ－ ４抑制剂研究进展
陈文文，党和勤，耿涛，王彦辉，刘燕琳，尹玲，李振山 （泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 ２７１０００）
［摘要］ 二肽基肽酶－４ （ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４，ＤＰＰ－４）是 研 发 新 型 降 糖 药 物 的 热 门 靶 点。 目 前，已 经 发 现 许 多 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂，其中一些化合物已经进入临床应用。本文介绍了 ＤＰＰ－４抑制剂在降糖药中的地位及作用机制，综 述 了 近 年 来 不 同 结 构 类 型 ＤＰＰ－４抑制剂的研究进展。 ［关 键 词 ］ 二 肽 基 肽 酶－４；作 用 机 制 ；ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９７７．１＋５ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号］１００１－５２１３（２０１６）０６－０５１１－０７ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．０６．２１
２ ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 的 作 用 机 制 ＤＰＰ－４属于 ＤＰＰ 家 族，由 ７６６ 个 氨 基 酸 组 成，
是一 个 相 对 分 子 质 量 为 １１０ ｋＤａ的 跨 膜 糖 蛋 白 。 ［４］ ＤＰＰ－４的基本结构（图 １）主 要 包 括：细 胞 外 Ｎ－末 端 区 域 ，跨 膜 区 域 ，胞 外 区 域 。 胞 外 区 域 根 据 结 构 及 功
Ｓｔｕｄｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ＤＰＰ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇｓ
ＣＨＥＮ Ｗｅｎ－ｗｅｎ，ＤＡＧＮ Ｈｅ－ｑｉｎ，ＧＥＮＧ Ｔａｏ，ＷＡＮＧ Ｙａｎ－ｈｕｉ，ＬＩＵ Ｙａｎ－ｌｉｎ，ＹＩＮ Ｌｉｎｇ，ＬＩ Ｚｈｅｎ－ｓｈａｎ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｔａｉｓｈａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｔａｉ’ａｎ ２７１０００，Ｃｈｉｎａ）
由于 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 促 胰 岛 素 分 泌 作 用 具 有 葡 萄 糖 依 赖 性 ，发 生 低 血 糖 的 概 率 低 ，而 且 该 类 药 物 对 体质量无影响，优 于 多 数 传 统 口 服 降 糖 药 物。 因 此 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 在 国 内 外 临 床 指 南 中 逐 步 得 到 充 分 认 可，治疗地 位 不 断 提 升。２０１５ 年，美 国 内 分 泌 医 师 协会与美国内分泌学会联合颁布的最新糖尿病临床 实 践 指 南 指 出，糖 化 血 红 蛋 白 （ｇｌｙｃｏｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａ１ｃ，ＨｂＡ１ｃ）＜７．５％的初 治 患 者 可 根 据 具 体 情 况 选用包括 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 在 内 的 ５ 类 药 物 中 的 一 种 进行单药治疗；对于初始 ＨｂＡ１ｃ＞７．５％的患者，采 用 二 甲 双 胍 （除 禁 忌 证 ）联 合 另 一 种 低 血 糖 发 生 风 险
能特 点 又 分 为 α／β 水 解 酶 区 域 和 八 片 层 β 螺 旋 区 域［８］。α／β水解 酶 区 域 表 现 为 α／β 水 解 酶 折 叠，含 有催化三联体 Ｓｅｒ６３０－Ａｓｐ７０８－Ｈｉｓ７４０，是 ＤＰＰ－４ 水
wk.baidu.com解 ＧＬＰ－１的场所 。 ［９］
图 １ ＤＰＰ－４ 结 构 示 意 图 （ＰＤＢ：４ＰＮＺ） Ｆｉｇ １ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ ｄｉａｇｒａｍ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＤＰＰ－４ （ＰＤＢ：４ＰＮＺ）
近来，随着 ＤＰＰ－４晶体结构 的 解 析 以 及 对 上 市 药物与 ＤＰＰ－４复合物晶体结构 的 不 断 深 入 研 究，人 们发现 ＤＰＰ－４抑制 剂 能 够 结 合 在 由 ＤＰＰ－４ 胞 外 区 一 些 关 键 氨 基 酸 残 基 （Ｅ２０５、Ｅ２０６、Ｒ１２５、Ｙ５４７、 Ｓ６３０、Ｙ６６２、Ｙ６６６、Ｄ７０８、Ｎ７１０、及 Ｈ７４０）组成的口 袋（图１）之中，进 而 诱 发 ＤＰＰ－４ 水 解 酶 区 域 构 象 发 生改变，阻 止 其 水 解 底 物 ＧＬＰ－１，从 而 起 到 控 制 血 糖的作用 。 ［９］ ３ ＤＰＰ－４ 拮 抗 剂 ３．１ β芳 香 乙 胺 类 （图 ２） ２００６ 年，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ公司研发的ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ （１）成为第一个上 市的 ＤＰＰ－４抑制剂，其体外抑制 ＤＰＰ－４的ＩＣ５０值 为 １８ ｎｍｏｌ·Ｌ－１，人 体 口 服 生 物 利 用 度 高 达 ８７％［１０］。 临床研究发现，２型糖尿病患者 分 别 服 用 ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ２５ ｍｇ，２００ ｍｇ 和 安 慰 剂，２４ ｈ 后 血 浆 ＤＰＰ－４ 酶 活
性分别被抑制６８．１％，９１．４％ 和２．１％［１１］。Ｓｉｔａｇｌｉｐ－ ｔｉｎ联合二甲双胍治疗可 使 ２ 型 糖 尿 病 患 者 ＨｂＡ１ｃ 降 低２．４％ 。 ［１２］ Ｋａｔｓｕｙａｍａ 等 人 研 究 进 一 步 发 现 ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ 在 降 低 血 糖 （平 均 水 平 由 治 疗 前 的 １９５ ｍｇ·ｄＬ－１ 降 低 至 １２１ ｍｇ·ｄＬ－１，Ｐ ＝０．００４）和 ＨｂＡ１ｃ（平均水平由治疗前的７．６％降低 至６．５％，Ｐ ＜０．００１）的 同 时 ，还 能 够 减 轻 患 者 体 质 量 （平 均 水 平 由 治 疗 前 的６１．６ ｋｇ 降 低 至５８．９ ｋｇ，Ｐ＝０．００１）［１３］。 ２０１０年ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ获 ＳＦＤＡ 批 准 上 市，商 品 名 捷 诺 维。
［基金项目］泰 山 医 学 院 附 属 医 院 青 年 科 学 基 金 （编 号：２０１４ＱＮ０５） ［作 者 简 介 ］陈 文 文，男，硕 士，药 师，研 究 方 向：临 床 药 学，电 话： １５６９８１３８６６１，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｅｎ－８６０５２１＠１６３．ｃｏｍ
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中国医院药学杂志２０１６年３月第３６卷第６期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｍａｒ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．６
图 ２ β芳 香 乙 胺 类 衍 生 物 结 构 式 Ｆｉｇ ２ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆβ－ａｒｏｍａｉｔｃ ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
由 我 国 恒 瑞 制 药 公 司 研 发 的１．１类 新 药 ｒｅｔａ－ ｇｌｉｐｔｉｎ （２）是ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ的“ｍｅ－ｔｏｏ”药 物，其 体 外 抑 制 ＤＰＰ－４ 活 性 更 强 （ＩＣ５０ ＝８ ｎｍｏｌ·Ｌ－１）［１４］。 一 项 国内进 行 的ＩＩＩ期 临 床 试 验 表 明ｒｅｔａｇｌｉｐｔｉｎ 与 二 甲 双胍联合 用 药 具 有 良 好 的 安 全 性 和 耐 受 性 。 ［１５］ 目 前ｒｅｔａｇｌｉｐｔｉｎ仍处在ＩＩＩ期临床试验中 。 ［１６］
肠促胰素是一类在食物刺激下由肠道分泌的激 素 ，具 有 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 分 泌 的 特 性 ，主 要 有 葡萄糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 释 放 肽 （ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）和 胰 高 血 糖 素 样 肽 （ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１，ＧＬＰ－１）。 研 究 表 明 ＧＬＰ－ １较 ＧＩＰ 具有更 强 的 促 胰 岛 素 分 泌 作 用，而 ＧＬＰ－１ 在体 内 极 易 被 ＤＰＰ－４ 分 解 灭 活［３］，故 通 过 抑 制 ＤＰＰ－４以提高 ＧＬＰ－１水平，对于糖尿病的治疗 具 有 重要的意义。因 此，ＤＰＰ－４ 已 成 为 新 型 口 服 降 糖 药 研究的 最 佳 靶 点 之 一。ＤＰＰ－４ 的 晶 体 结 构 早 已 解
糖 尿 病 是 由 于 胰 岛 素 分 泌 和 （或 ）作 用 缺 陷 所 引 起的以慢性高血糖为特征的严重威胁人们生命健康 的代谢性 疾 病。根 据 国 际 糖 尿 病 联 盟 近 期 报 告， ２０１４年全球糖尿病患者约有３．８７亿，全 年 糖 尿 病 死 亡人数约有４９０万人 。 ［１］ 由于血糖随单药治疗时 间 的延长呈逐渐恶化 趋 势，当 前 治 疗 糖 尿 病 的 优 选 方 案一般是应用两种或两种以上不同类型的降糖药。 上述治疗方法一定 程 度 上 可 以 有 效 地 降 低 血 糖，但 是由于低血糖、体 质 量 增 加 等 药 物 不 良 反 应 的 ［２］ 出 现极大地限制了传统降糖药物的临床应用。因此， 研发新型的降糖药物迫在眉睫。