FDA药品检验结果超标调查oos 行业指南译稿

行业指南：药品检验结果超标调查美国健康与人服务部食品药品监督管理局FDA 药物评价与研究中心CDER 2006.10 目录1. 引言2. 背景3. 超标检测结果的鉴定和评估—第一阶段:实验室调查A. 分析员的责任B. 实验室监督员的责任4. 超标检测结果的调查—第二阶段:全面超标调查A. 生产工艺回顾B. 附加的实验室检验C. 检验结果报告5. 调查结论A. 调查结果的解释B. 警戒/或译保证C. 分布警示报告本指南代表了FDA当前关于这个话题的想法.它不会创造或赠与任何人任何权力，也不会约束FDA或公众。如果其他可选择的相接近的指南能满足适用的法令和法规的要求，也可以使用。如果你想讨论一种替代方法请与负责执行这指南的FDA工作人员联系如果你不能找到专门人员请致电到这指南扉页上的号码.1. 前言本行业指南反应了FDA目前关于如何评估超标检验结果的看法从此文件的目的出发，术语OOS 结果包含了所有的超出新药申请、药物主文件DMF官方手册或者生产企业制定的规格或可接受标准的检验结果。此术语也适用于所有超出既定标准的进行中的实验室测试. 该指南适用于由CDER 规定的基于化学的实验室药物检测.它是针对传统药物检测和释放release方法.这些检测是对适用于CGMP规范21 CFR parts 210 and 211和联邦食品药物和化妆品法section501a2B的活性药物成份、辅料和其他成分，加工材料以及成品药进行的. 这个指南的原则也适用于内部测试外购药物成分.本指南意见也可被用于合同公司从事生产和/或化验的责任.本指南具体讨论了如何调查OOS 检验结果，包括了实验室人员的责任、实验室阶段调查、必须的额外试验，何时进行实验室范围外的调查和对所有检验结果的最终评估。该机构按照其在2002 年8 月“为了21 世纪的药物CGMP”的倡议鼓励采用现代方法制造监测和控制以提高过程预见性和效率.工艺过程分析技术PAT采取了一种不同的办法以质量保证通过使用工艺过程控制和过程的数据作为释放规格而不是依靠单一的实验室检测做出批可接受性决定. 本指南不打算陈述PAT 方法因为在日常的进行过程中使用这些方法可能包括其他因素. 对于信息关于实时性在过程测试见CGMP 指南题为PAT--一个为创新药物研究、生产和质量保证的框架. FDA 的指导性文件包括这个指导没有建立法律约束力的责任.反而指导性文件叙述的是目前该机构的在一主题的想法并且应只作为建议除非是特有管理或法定要求的引用.在FDA 机构should 这个词的使用意味着一些建议或推荐但不是必要的.2. 背景CGMP 规范§§ 211.160 and 211.165所要求的实验室检测活动是确认药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品是否符合标准要求包括稳定性要求的必要手段。实验室检测也支持分析和工艺验证结果. 通用CGMP 规范中覆盖实验室操作的部分见211 部分子部分I实验室控制和J记录与报告部分.这些规范规定了科学合理和适当的用于确保药物成分、容器与密封材料、中间产物及最终成品符合既定标准的规格、标准和检验步骤的建立。cGMP 的211.165（f）指定：凡不符合既定标准规范或其他相关的质量控制标准的产品不得放行。成品和活性药物成分APIs 的制造应依据CGMP 规范501a2B. APIs 的CGMP 包括进行科学的原材料检测过程监测释放和稳定性试验工艺验证和对这些检测所有OOS 原因的充分的调查.本文件所有对211 部分的引用是关于成品药的但这些参照制定的要求也适用于FDA 关于APIs 的CGMP 的实验室控制方面包括OOS

调查.见FDA 行业指南Q7A APIs 的GMP 指南ICH Q7A具体建议. 一个合同测试的实验室的责任在符合这些要求上与制造公司是等效的.3. 超标检测结果的鉴定和评估—第一阶段:实验室调查FDA 法规要求对出现的任何OOS 检验结果展开调查调查的目的是为了确定OOS 产生的原因。应该确定OOS 原因是检验过程失误还是生产过程失误. 即使由于OOS 结果而否决了某批次的产品，仍有必要开展调查，以确定该结果是否与同类产品的其他批次或其他产品有关联。批否决不是否决开展调查的必要性。法规要求做好调查的书面记录包括调查结论和随后采取的措施. 为保证其意义调查应该是完全的、及时的、公正的、记录完整且科学合理的. 该调查的第一阶段应是：尽可能在供测制备液包括综合或单一来源的测试等分被丢弃之前，对实验室数据准确性进行最初评估。这样，假定认为是实验室错误或仪器故障，可以用原样品测定。如果初始评估表明获得这些数据的分析步骤没有问题，就应该进行一次全面的OOS 调查.对于合同实验室For contract laboratories 实验室应传达数据结果和支持文件给生产公司的质量控制单位由他们来发起全面OOS 调查.A. 分析员的责任获取准确实验结果的首要责任在于进行检测的分析人员。分析人员应该意识到检测过程中可能发生的潜在问题，并且要注意那些可能产生不正确结果的问题。，分析人员应保证只使用根据CGMP 规则（§211.160（b）4）符合既定标准的仪器、设备，且所有的仪器均经过校正.某些分析方法存在系统适应性的要求，不符合这些要求的系统不能使用。例如:在色谱系统中在进行色谱检测期间每间隔一定时间注入标准参考品以检测基线漂移，噪音和重复性。如果参考标准的响应值表明系统功能出现异常，那么在问题的时间段内收集的所有数据应该被鉴别并且不能使用。在决定是否使用有问题时期前收集的任何数据之前，应找到故障原因并加以排除。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当鉴定并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。在丢弃样品制备液和标准制备液之前，检验员应该核查数据是否符合标准。当获得意想不到的结果且没有合理解释时，应该保留样品制备液如果稳定且检验员应该通知主管。并立即开始评估检验结果的正确性。如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，检验员应该立即记录所发生的情况。检验员不应该有意的继续这无效的分析（例如，当已经知道有明显的错误发生时，不应该带着会得出什么结果的目的去继续完成分析）。

B. 实验室监督员的责任一旦确认了一个OOS结果，管理者应该作出客观而及时的评价.不可对OOS结果原因有预想假定.应该迅速评估数据以确定结果是否属于实验室错误，或该结果是否显示是生产过程的问题.快速评估应包括对实际使用的溶液、检测单位和样品称量及制备中使用过的玻璃器具等的再检验以此来为实验室误差推测提供更多的可信度。下列步骤为监督者评估的部分内容1. 与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序2. 检查从分析中得到的原始数据，包括色谱图和光谱图，识别出反常或可疑的信息3. 确认将原始数据转化为最终检测结果的计算是科学合理恰当且正确的.以及确定是否未批准或无效的变动被做了自动化的演算方法。4. 确认仪器性能5. 确定使用了合适的参照标准品、溶媒、

试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标准。6. 评估检验方法的执行情况以确保其依据预期的标准，该标准是基于方法验证数据和历史数据的.7. 完整的记录和保存实验室评估过程若及时检查保留的样品制备液，会极大的促进OOS结果原因的确定.验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）.对被留的溶液的检验可以作为实验室调查的一部分.例如当怀疑设备有短暂故障时，再进样检测可作为调查的一部分。这样的推测很难去证明。但是，重新进样能有力的证明问题与仪器有关，而不是与样品或样品的准备有关. 对于某些特定剂型的释放率检验，若可能，对检验剂量单位的检查可能确定是否其在实验操作中在某种程度上被破坏而影响了其性能。这样的损害为证明OOS 检验结果的无效性提供证据，再检验会表明这一点。对一份制剂做进一步提取以确定在初次检验期间是否被充分的提取了。不完全的提取能使检验结果无效，并导致检验方法的验证受到质疑。在调查的每一步都应做充分的记录，这是很重要的。实验室管理者不仅应该确定获得的个别值的可靠性，也应该确定在质量保证程序中OOS结果所代表的重要性意义。实验室管理者应该特别警惕发展趋势.作为一项有效质量体系的一部分一家公司的高层管理人员应适当地监测这些趋势并确保任何方面的问题都提出建议.实验室错误应该是相对很稀少的. 如果经常出现就可能意味着对分析人员培训不够、仪器维护不够或者是没经过正确的校准，或者是工作粗心。一旦实验室错误被确定了，企业应该确定错误的来源并采取纠正措施去保证错误不再发生。为保证完全符合CGMP规范要求生产厂家也应该充分保留所采取的纠正措施的记录。总之，有明显证据证明实验室误差存在时，所得到的检测结果都应该是无效的。当还不能确认是实验室误差时，生产商应开展一个全面的OOS调查确定引起意外结果的原因。在没有进行调查及用文件证明之前不应该假定OOS检验结果归因于检验错误。最初的实验室评估和随后的OOS调查应该被充分的记录。4. 超标检测结果的调查—第二阶段:全面超标调查如果最初的评估不能确定是实验室错误造成了OOS 结果且实验结果被认为是正确的，应按照预先确定的程序进行全方位的不合格调查。该调查可能包括生产工艺回顾和／或附加的实验室工作。调查的目的是要能确定引起OOS 结果的根本原因并采取适当的改正和预防措施。一个全面的调查应包括对生产和取样程序的回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最高的优先权。在这一阶段的内容中，是评估OOS 结果对分散批的影响。Ａ.生产的回顾调查应由QCU 进行，应包括所有别的可能牵连的部门，包括生产，工艺研究，维护和工程。如果生产不在当地（也就是由签约生产商生产或在多个生产地生产），调查应包括所有可能的生产地点。其它可能的问题也应该被确定和调查。生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，以确定引起OOS 结果的可能原因.一个全面的OOS 调查应包括及时的，彻底的和记录完全的复核。复核的书面记录应包括以下信息。1．明确陈述调查的原因。2．概括生产工艺中可能引起问题的方面。3．文件复验结果报告，说明实际的或可能的原因。4．再检查结果报告，以便确定该问题以前是否发生过。5．应该描述所采取的纠正措施如果OOS 调查的这部分确认了OOS 结果并成功的确定了根本原因，OOS 调查可以终止，产品被否决。但是，扩展到与该结果有关别的批或产品不合格调查必须继续完成§ 211.192。如果

有物料在附加检验之后再加工，调查应包括适当的生产与质量控制人员的评论与签名．OOS 结果可能预示了生产或工艺设计的缺点．比如，产品浓度不够，原材料鉴定和控制不够，生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量，或这些因素的结合，这些都可能是产品质量不稳定的原因．在这些情况下，有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量的重复性．B. 附加的实验室检验一个全面的OOS 调查可能包括附加的实验室检验．在调查的实验室阶段，要用到很多操作．包括（１）对一部分原样复验和（２）重新取样１．复验部分调查可能包括一部分原样的复验．用于复验的样品应该是与最初收集检验的、出现OOS 结果那一批相同而均一的样品。对于液体而言，取样应来自原来的单位药液或者混合药液。如果是固体，可以从为原始检验准备的同一样品中再次称量。复验情况包括调查检验设备故障或确定样品处理上可能存在的问题，例如可疑的稀释错误。决定复验应依据客观的检验和合理的科学判断．预定的复验计划经常是很这样的包括复验必须由另一名分析员执行，而不是原先的分析员执行。第二个分析员至少应该和第一个分析员一样有经验和有资格．CGMP 要求建立规范，标准，取样计划，检验程序和其它实验室控制体制§ 211.160.FDA 检查显示，有些公司采用重复检验直到得到合格结果的策略，“检测至符合然后没有科学依据的忽视OOS 结果．在CGMP 要求里，规定”的操作是不科学和不被允许的。按照CGMPs 检验至合格是不科学和不充许的．一个样品复验的最多次数应事先在书面的SOP 中明确规定．检测的次数可能因所采用的检测方法的不同而不同，但应遵守科学合理原则．复验次数不能根据结果调整．公司的预先确定的复验程序应包括一个点，在这个点检验终止和进行批评估．如果在这个点结果不满意，则这批产品就是可疑的，必须否决或进行进一步调）．按照§ 211.160a不应背离SOP，§ 211.160a查（§211.165（f）规定，任何背离书面规范，取样计划，检验程序或其它实验室控制制度应予记录和证明是正当的．在这种情况下，在复验前，应准备规程（由QCU 批准）描述附加的检验，数据的科学的和／或技术的处理．在明确确定了实验室错误的情况下，再检验结果将取代最初检验结果．但应该保留最初结果和一份解释记录这个记录上应有相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、主管的注释。详见本指南第三部分III 实验室调查若不能确定首次试验是实验室或统计错误，就没有为了让产品通过复检而废除最初OOS结果的科学基础。所有检验结果，不论是通过的和可疑的，都应该报告并供批放行结论中考虑。２．重新取样涉及最初同质样品分析的再检验，再取样包括分析样品来自额外单位收集作为原始样品的一部分或从该批产品中抽取新的样品。同一批的原始的样品应有足够的量，以应付出现OOS 结果时的附加的检验。但是，有的情况下，也可以从同一批中收集新的样品。对额外样品进行检验的控制机制应按照预定的程序和取样方法§211.165c. 当已对所有的数据进行评估，可能会得出结论，即最初的样品没有正确制备因此不能代表该批产品§211.160b3。错误的样品制备可被判定，如对原样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定分析操作没有错误后）。重新取样应采用最初取样所采用的相同合格的、经过验证的方法进行.若调查确定了原来的取样方法存在不足，则须研究一个新的正确的取样方法，形成文件复核并经QCU 批准。§§211.160 和211.165cC.

检验结果报嬖诩煅榻峁谋ǜ婧徒馐椭惺褂玫淖鞣òǎ?）平均法和（2）逸出值检验。1．平均法在原始检验和OOS 调查中，平均数据有适用的也有不适用的。

a.适用平均数据可能是有效的方法，但是它的使用取决于样品和它的目的。比如，在一个旋光度检验中，将几次不连续的测定结果进行平均以确定样品的旋光度，平均值做为检验结果。如果假定样品是均一的（即，制备一个单独样品时，它被设计为均匀的），使用平均值可以提供更准确的结果。在微生物检验中，USP 更倾向于使用平均法，因为生物检验系统固有的多变性。应注意，一次检验可能包含一定数量的replicates 译重复测定得到一个结果。比如，HPLC 检验结果是由同一溶液一系列的连续的，重复的进样（通常是2 或3）的所得峰的响应值的平均而确定的。使用峰值响应时间平均值计算分析结果。这种判定被认为是一次检验一个结果。这与分析同一批产品的不同部分以判断一批产品的可变性是明显不同的也与同一均质样品的多元全面分析不同。重复测定以得到单一的应报告结果，和重复测定的次数，应在书面的经批准的检验方法中明确规定。重复测定中变化范围也应在方法中明确规定。按§ 211.160b4要求，重复测定中意料外的变化要采取补救措施。如果不符合重复测定范围，检验结果不能用。在一些情况下，一系列完整的检验（穿越整个检验程序），如化验，可以是检验方法的一部分。多次化验的平均值被认为是一次检验代表一个最终结果，在检验方法中明确这些是适当的。在这种情况下，单个化验结果变化极限应以检验方法的已知范围为基础，并应在检验方法里明确规定。一批化验结果不符合这些极限，不应使用。只要在最初产生OOS 结果的检验中用了，这些平均检验数据的方法，在OOS 调查中就应使用。

b.不适用用平均法有掩蔽单个数据差异的弊端。因为这个原因，所有单个检验结果应作为差异值报告。在检验方法中明确适用平均法的，平均结果可以做为检验结果。

在一些情况下，报告多变结果的统计学处理。例如，在剂型含量均匀性的检验中，应一同报告标准偏差（相对偏差）和单个剂型的检验结果。平均法也能掩蔽一批中不同部分或同一样品的差异。例如，在测定粉末混合均匀性或剂型含量均匀性时，使用平均法就是不适当的。在这些情况下，检验是为了测定产品的差异，单个结果就为这些鉴定提供了信息。在OOS 调查的附加检验中，平均最初检验的结果，瞬时的调查和复验或重新取样的结果，是不适当的，因为它掩蔽了各个结果之间的差异。当出现一些是OOS 结果而其它的符合规定时，在这种情形下依赖检测数据的平均尤其具有误导性。实验室提供所有单个结果非常重要，这些结果用于QCU 评估和考虑，QCU 负责批准或否定如药品，半成品§ 211.22。例如，在规格为90110的成品药的化验中，最初OOS 结果是89，复验结果是90和91，平均结果是90.平均值符合规格，附加检验结果也使OOS 结果有效。但是另外一些情形，同样的规格，最初OOS 结果是80，附加检验结果是85和105，平均值也是90，但是代表完全不同的情形。这些结果没有使OOS 有效，但是表明了过大的差异和可能不可靠。在这两个例子中，应使用单个的结果，而不是平均值，来评估产品质量。2. 逸出值检验CGMP§ 211.165d要求统计上有效的质量控制标准应包括适当的接受和否定标准。在极少情况下，使用有效的方法会得到一个与众明显不同的数值。该值被视为统计上的逸出值。一个逸出值可由既定检验方法的偏

差中产生或是样品波动的一个结果。不应假定逸出理由是检验错误而不是待测样品检验时固有的波动。逸出值检验是确定化验数据极值的统计程序。应事先确定可能使用逸出值检验。这应写入SOPs 用于数据解释并记录完整。SOPs 应包括适用于预定相关参数的特定逸出值检验。SOPs 应明确从逸出值检验中得到统计上重要评估的最少检测结果数量。由于生物化验有很高的可变性，逸出值测试可能是判断这些极端结果的适当的统计分析。USP 在Design and Analysis of BiologicalAssays lt111gt中描述了逸出值检验。在这此情况下，计算时可以忽略逸出值。USP 也规定“武断的否定或保留一个明显的异常值是偏差的来源…单独依据它们的相对数量来否定异常值的方法应谨慎使用”USP lt111gt。对于有效的，相对很少变化的化学检验，如果待测样品可以认为是均匀的（比如混合剂型确定浓度的化验），逸出值检验仅仅是对检验和复验中所得数据的统计学分析，它不能确定极值的原因，因此，不应该用来确定怀疑值无效。偶尔，逸出值检验在评估OOS 结果与一批数据不一致的可能性时是有一定用的，这些信息可以和其它调查数据一起使用，来估价结果的显著性。逸出值测试在正是要评估产品的变异性的情况下不适用，如含量均一性，溶解度，释放率测定。在这些情况下，一个感觉是逸出值的数值实际上可能是不均匀产品的真实结果。在OOS 调查的附加检验中使用这些惯例，实验室将得到很多结果。实验室提供所有检验结果供QCU 最终处理中评估和考虑非常重要。另外，如果签约实验室进行的调查没有确定原因，所有的检验结果都应在检验报告中报告给客户。V.调查结论对调查作结论，应该包括评估结果，确定批产品质量，QCU 做出放行决定。必须按照SOP 要求开展这些工作，一旦批不合格，对于开展进一步检验确定不合格的原因以采取纠正措施是没有限制的。A.调查结果解释QCU 负责解释调查结果。初步OOS 结果不一定意味着这一批不合格必须被否定。OOS 结果应予调查，调查的结果包括复验结果都应进行解释，以评价该批次产品，并作出关于否决或放行的决定。§211.165 那些找出OOS 原因，怀疑数据无效的调查，OOS 检验结果不能用于评估批的质量。只有在对检测事件的观测和文件化能合理地确定OOS 结果产生的原因后，才能否决一组离散的测试结果。如果调查显示OOS 结果是由影响批质量的一个因素引起的（也就是说OOS 结果被证实了），则结果应该用来评估批的质量。一个证实了的OOS 结果表明，批质量不符合已建标准或.

oos调查

FDA实验室审计常见缺陷分析及实验室超标事件（OOS）调查今天主要讲两个问题：一个是FDA在实验室审计中发现的常见缺陷分析；另一个是FDA 实验室审计中特别关注的问题就是实验室检验超标事件（OOS）调查的问题。对2001年以来FDA审计报告分析显示：实验室控制的薄弱是在新药申报现场审计（Pre-Approval）时发现的主要问题，每5个缺陷项目就有3个项目是和实验室控制薄弱有关。一、FDA在新药申报现场审计及其他GMP审计中发现的主要实验室控制缺陷：（一）没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。（二）没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。（三）建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。另一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。（四）没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。（五）对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。（六）在不合格批调查方面，对预料之外的偏差/某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。如果结果超标了，就要确定它的根本原因。这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。（七）药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。二、实验室检验超标事件（OOS）调查程序。虽然FDA一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。FDA对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。必须对实验室异常事件或超标结果进行调查以确定其原因。调查行为应以书面形式如调查报告进行记录。理想的报告应该是包括完整的调查，如结论、预防和整改措施，以防事件

检测结果超标(OOS)调查和处理管理规程

1. 目的：指导检验结果出现超出标准(Out of specification，简称OOS，下同)时的正确调查，找出产生OOS的原因，采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生，并对产品的质量做出公正的判定。 2. 范围：适用于公司QC实验室发现的不合格结果的分析调查和处理。 3. 责任：质量管理部对本规程的实施负责。具体职责如下： 3.1QC分析人员的职责 3.1.1获取准确的分析结果，对引起不合格结果的，应如实记录，及时控制样品、溶液至调查结束。 3.1.2出现OOS结果，及时报告，并协同QC负责人进行结果准确性的调查和完成相关的调查报告。 3.1.3如果错误是显而易见的，譬如样品溶液泼洒或样品混合物没有全部转移等，分析人员应立即记录所发生的情况，终止继续操作。 3.2QC负责人的职责 3.2.1QC负责人对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估，以确定结果是否归因于实验室差错，还是反映了生产过程的问题。及时的评估，包括对原先使用的分析溶液、分析仪器和玻璃器皿的复验，从而对实验室差错的推测提供更多的可信度。评估包括下列步骤： (1)与分析人员讨论分析方法，确定分析人员的理解、正确过程的执行。 (2)检查分析所得原始数据，包括所得图谱、计算过程、溶液和检验用的材料等，确定有无异常或可疑数据。 (3)确定仪器的性能和使用记录。 (4)检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足检测要求。 (5)记录存档所进行评估的证据。 3.2.2如果不合格结果确定为化验室差错，应组织进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取改正措施，以避免再次发生。 3.2.3决定是否进行实验室调查，如需调查，则要组织、参与调查过程，审核实验室调查报告。 3.3QA职责 3.3.1对实验室OOS的初步调查报告进行审核，参与实验室的扩大调查。 3.3.2对重新取样进行审批，并复核重新取样过程。 3.4质量负责人职责：审批不合格结果的全面调查报告。 4. 内容与程序： 4.1术语： 4.1.1不合格 (Out of Specification，OOS) 结果：包括所有超出标准或法定方法规定的可接受限度的所有可疑的结果。 4.1.2原样：用于化验室检测的同一样品（制备的原始测定溶液所用的样品或第一次所取样品的相同部分） 4.1.3重新化验：指用原始样品的制备溶液（如可用）进行的再测定。 4.1.4原样复验：指对第一次所取的有效样品的一部分按规定方法重新进行的化验分析。 4.1.5重新取样：指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加的化验使用，或复验用的样品不足时需重新取样测定。 4.1.6控制样品：已知检测值的样品或已放行的样品留样。如：前一批测定的样品。 4.1.7实验室差错：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而产生的差错。 4.1.8实验室调查：由分析员、QC负责人等，按照书面的规定确定是否是实验室差错原因导致OOS 结果的过程。 4.2 原则 4.2.1如在检验过程中发现异常，分析人员应立即停止实验，此时属于实验室差错，继续实验是无效的。直到QC负责人的同意，方可重新开始实验。 4.2.2出现检验结果超标时不可无条件地进行复检以得到合格结果。以复检所得合格结果替代初始不合格结果时，必须做出书面的合理的说明。 4.2.3所有超标的结果均需进行调查。调查应及时、认真负责，调查记录及报告应按文件管理要求归档。 4.2.4调查期限：发现不合格结果后要求在15天之内完成调查，并填好各规定的表格；根据情况

OOS、OOT调查SOP

检验结果超标情况的调查及处理操作规程内容： 1、定义： 1.1检验结果超标：超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）和超出趋势的检验结果（OOT结果）的统称。 1.2超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）：不符合既定的质量标准或接受标准的检验结果。任何有OOS结果的产品都不能被放行。 1.3超出趋势的结果（简称OOT结果）：此结果没有超出既定的质量标准或接受标准的限度，但已产生的适当数量的数据不符合正常的结果分布。任何出现OOT结果的产品仍将要被放行。OOT 只是用于内部管理控制的目的。 1.4有效结果：在适当、科学并经批准的条件下所产生的检验结果，不管是否在质量标准或接受标准的限度之内。 1.5无效结果：若依照科学的依据，如果某项检验结果在不正确或未获准的条件下产生，该结果即视为无效结果，需摒弃。 1.6局外检验结果：由不明确原因导致的检验结果。通过统计学分析，它往往超出其它数据的范围之外，可作为被抛弃的结果。一般用于微生物检验而不是化学检验结果的分析。 1.7实验室的调查：在实验室内展开的调查，（比如，调查是与试剂制备/仪器和分析方法等等有关的）以找出导致异常检验结果的原因。 1.8再分析：对准备的同种样品进行的再次检验，例如可导致异常检验结果的部分样品或稀释液。 1.9再取样：从物料原始的包装和批次中获取额外的物料。这直接涉及到返回到物料的原包装／批次，并对物料进行额外取样。

1.10再检验: 同一样品的不同部分的重复分析。 1.11对照样品: 以前曾经检测合格的或具有良好特性的样品。 1.12实验室错误：在实验室发生的，由检验员、仪器或设备的某部分、或物料所引起的错误。包括使用错误的检验标准；不正确的样品或对照品/标准品的制备程序；使用校准有误的天平，有误差的设备或仪器；计算错误。 2.职责： 2.1 QA经理： QA经理应确保本规程符合当地和政府的有关药品生产管理规范的要求；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以确保进行了正确的调查及记录，且通知了相关部门。 2.2 QC经理： QC经理有责任就本规程的内容要求对检验员进行培训；确保检验员无论何时遇到检验结果超标情况，都要遵守本规程的要求；指导检验员按本规程的要求进行实验室内部调查；协助实施实验室以外的调查；确保进行了正确的调查及记录；确保报告所有的调查结果，且通知了相关部门。 2.3 QC检验员： QC检验员有责任发现检验结果超标情况后停止此检验并保存原始物料及试液，并在一天内通知QC经理，并在QC经理的协助下，参与执行本规程所描述的调查步骤。 2.4质保部：质保部有责任发放和存档OOS报告并记录于记录本上；跟踪未完成的报告。当OOS被确认后，发起并执行实验室以外的调查；评估此OOS结果是否影响到相关批次；定期对OOS结果及其调查进行回顾。 3.调查和处理程序： 3.1 概述 3.1.1检验结果超标情况一旦出现，检验员应立即报告QC经理。检验过程中的样品溶液应予以保存以备调查。检验员及QC经理应尽快进行实验室内部调查。 3.1.2实验室内部调查包括对检验原始数据的评估、调查在检验中是否有实

OOS实验室调查标准操作规程

OOS实验室调查标准操作规程编号：CB-ZC-156-X00 制定：日期：年月日审核：日期：年月日发布日期：年月日批准：日期：年月日实施日期：年月日颁发部门：质量保证部分发部门：物料部、化验室 1. 目的：制订详尽的超标结果、超趋势结果调查操作规程，保证超标结果、超趋势结果得到全面分析和正确处理。 2. 范围：适用于本公司原辅料、包装材料、中间产品、成品及稳定性考察数据等出现的超标、超趋势检验结果。 3. 责任：化验室检验人员、化验室主任、QA主管及质量部负责人对本制度的实施负责。 4. 内容 4.1 职责的确定 4.1.1 化验室检验人员职责 4.1.1.1 化验室检验人员首先由责任得到准确的实验结果，并且必须警惕可能出现的问题。 4.1.1.2 如果系统适应性试验结果不令人满意，所有的数据必须判定为无效。 4.1.1.3 化验室检验人员经核对质量标准确认实验结果符合要求后，方可报废试验溶液。 4.1.1.4 发现OOS/OOT结果，及时保留原检测样品以及配制的溶液，并及时报告化验室主任（发现问题的第一个工作日内）。不得私自隐瞒或自行处理。 4.1.2 化验室主任 4.1.2.1 在接到检验人员报告后，必须客观、及时公正的进行实验室调查。可能性的实验室差错必须立即确认。 4.1.2.2 确保在调查过程中清晰、完整地记录每一步。 4.1.2.3 化验室主任应追踪调查进程并推动进展，如无特殊情况，应在两个工作日内开始原样复验（或再取样）操作，并保证全阶段实验室调查报告在20个工作日完成。 4.1.2.4 当实验室调查确认后，应告知和培训所有相关的实验者。 4.1.2.5 负责实验室调查的趋势分析与追踪，制定相应的改进措施。 4.1.3 QA主管职责

实验室OOS调查程序

实验室OOS调查程序 0. 目的本SOP规范了调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法。 1. 范围 1.1 本范围适用于以下相关内容 A. 任何时候发生的超出质量标准的情况 B. 原料、成品检测中发生的OOS情况，这些检测包括成品、原料的放行，稳定性考察，工艺验证，产品投诉复查等 C. 包括任何化学或物理性质的检查 1.2 本规程不适用于以下情况,但推荐按OOS情况记录，不采用随后的调查流程。研发过程中的加速实验或破坏性实验，在这种情况下OOS是可预期和接受的。不适用于生产中的中间过程控制检验. 2. 职责 2.1 每个部门都有责任参与OOS情况的调查，质量保证部负责批准实验室OOS 的检查调查过程及结果。 2.2 分析员的责任：分析员必须关注任何潜在的可能引起OOS情况的问题；分析员必须确保所用的仪器已被正确的校验并符合实验要求；分析员应确保所有系统适用性要求能满足；分析员应尽可能保存原始样品直到分析结果被认为可以接受；一旦发生OOS检验结果应及时填写“OOS登记表”，并汇报主管经理，同时汇同主管经理进行调查。 2.3 相应主管责任：负责制定实验室检验过程调查的行动计划，完成检验调查表的相关部分。 2.4 采购人员及其它相关部门责任：负责扩展性调查 3. 术语 3.1 OOS结果：即超规格结果（OOS：Out-Of-Specification），是指在检验中产生的不符合现行质量标准中规格要求的结果。 3.2 原始样品：首次取样的用于实验室检验的样品。它包括原始的测试溶液或初级制备物。 3.3 原始测定值：未形成检验结果之前，按照规定的检验方法得到的被检样品最初的所有检验数据。 3.4 实验室误差：分析过程中一步或多步不正确的操作造成的误差以及明显的实验室问题造成的，如仪器故障。 3.5 过程误差：生产过程中不正确的行为或操作造成的误差，以及生产设备的故

MHRA OOS调查译文

Out Of Specification Investigations. OOS调查 MHRA：英国药品和健康产品管理局

怎么使用OOS调查流程图？导航：这个文件使用幻灯片浏览。点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。这将向上滑动。这将下滑到下一张幻灯片

实验室分析

实验室分析 OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中： ---批次放行检验和原材料的检验。 ---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。 ---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试） ---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。 ---临床试验批次。所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。

药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。

OOS/ OOT结果 OOS结果--- ----测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。 ----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。超趋势（OOT）结果--- ---通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。应考虑环境的趋势分析，如可行的和非可行的数据（行动限制或警告限趋势）非典型/异常/反常的结果---- 结果还是在规定范围内，但却是非预期的，可疑的，不规则的，不正常的或异常。例子将是展现非预期的色谱峰，稳定性测试点非预期的结果等。

试验室OOS调查程序

——对于每批受影响的样品，其评价和重复测试过程应记录入化验员的笔记本上。 5.1.3如果以上项目审核后，潜在的OOS,OOT或OOE仍然存在可疑，为了搞清楚引起该结果的明确或根本原因，QC组长通知QC主任和QA经理或指定人，启动第一阶段的调查。调查过程的流程图见附录1. ■当进行了多重的准备，且一个或多个结果为OOS,OOT或OOE，即使其最后的报告结果符合质量标准，也必须启动第一阶段的调查。 5.1.4 QC组长或指定人进行第一阶段的调查需采取以下行动： ■从QA处获得调查编号。 ——确保完成调查总结表格（附录2）的A部分。 ■与化验员讨论检测方法，以确保其被正确执行。 ■与化验员联合行动，以确定根本或可归属的原因。 ■为了弄清不正常或可疑信息，检查原始数据。部分。B与化验员一起完成调查总结表格的■． 5.1.5如果对于该结果的可归属原因没有找到，为了确定原始结果，原来的工作样品溶液由第一个化验员进行复测（如果可能的话）。复测的数据仅用于证实OOS/OOT/OOE，不作为样品的最后结果报告。 5.1.6如果工作溶液的完整性存在疑问（如：溶液的稳定性不确定），新鲜溶液应由原储存的的标准品或样品进行配制，并进行复测。 ■如果复测证实了原结果超标，QA经理通知客户，调查进入到第二阶段。■如果复测不能证明原结果（如：复测结果符合质量标准）并确定可归属原因，应由同一个化验员进行重复测试。

OOS调查

1.目的建立一个实验室超标结果（OOS）调查程序，以规范调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法，找出发生OOS的原因（生产、检验及其它）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生。 2.范围本程序适用于实验室样品检测出现超出规定结果（OOS）时的处理方法（如：原辅材料、包装材料、中间体、成品检验，分析方法验证、工艺验证和其它验证项目）。 3.职责 3.1化验员职责：①出现OOS结果，及时控制样品、溶液至调查结束；②出现OOS 结果，通知质检科科长，并协助调查；③与质检科科长等相关人员做出调查结论并完成相关的调查报告 3.2组长的职责： ①对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估；②确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。③与化员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。④检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。⑤检查仪器的性能、使用记录；⑥检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。⑦记录和保存整个调查过程中的记录和证据。 3.3质检科科长的职责 ①指导化验室进行不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。 ②决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助QA的全面调查。

③如果不合格结果确定为化验室差错（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。④批准实验室调查报告。 3.4生产及其它相关部门职责若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。 3.5 质保部职责： ①不合格结果的实验室调查报告进行审核； ②若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。 ③批准OOS调查报告。 ④在产品的年度报告对OOS结果进行评价。 4. 内容： 4.1超标结果（Out Of Specification〃OOS）定义超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。 4.2 异常检验结果的报告 4.2.1检验员应该意识到在实验过程中可能发生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题。 4.2.2检验员应该保证只有符合既定标准的仪器才能使用和所有的仪器都经过的校正。某些分析方法有系统适应性要求，不符合要求的系统不能使用。在色谱系统中，在进行色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。 4.2.3获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该立即开始评估检验结果的正确性。首先实验员应对实验中涉及的各个因素进行检查，以确认检验结果超标是否与检验操作或计算错误相关。

超标检验结果(OOS)调查管理规程

超标检验结果（OOS）调查管理规程 1 目的为了规范超标检验结果（OOS）的调查管理过程，找出发生的原因（仪器设备、溶试液、检验操作、取样或其他）以便及时采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生，特制定本规程。 2 范围适用于本公司所有原料、辅料、包材、中间产品、成品及工艺用水、稳定性考察等质量控制检品检测中发生的超标检验结果。 3 定义 3.1 超标检验结果（Out Of Specification：以下简称OOS）指检测过程中样品的检测结果出现的所有超出法定标准、法规或者生产企业中制定的规范或可接受标准的可疑结果。 3.2 实验室差错因试剂、环境、仪器和实验室操作等原因（如计算、称量、稀释等）而产生的差错。 3.3 实验室调查由QC分析员、QC负责人、QA人员等按照书面的规定来确定是否为实验室差错原因导致不合格结果的过程。 3.4 原样即产生偏差结果的原物质。如果是液体，包括原物质的浓溶液或从浓溶液得到的稀释液；如果是固体，可以是原物质均匀混合后的另一份称重的样品；如果是独立单位的样品，如安瓿，可以是原取样中剩余样品。 3.5 重新检验指对原始样品（或储备溶液，如可用）进行的再测定。 3.6 复验将检品按照规定方法重新制备后进行的分析工作。 3.7 重新取样指对已经出现不合格结果的样品，按照取样规程，从同一批样品中重新取样。当复验失败或者复验用的样品不足时需要重新取样。 3.8 最终结果报告经过OOS调查处理后的样品检测结果，用于检验报告。当实验室最终检测结果仍然显示不合格，确定为不合格结论并需要报出数值结果时，以检测获得的最后不合格的数值报出。 3.9 扩大调查指经过实验室调查未发现产生OOS结果的原因，而进行的相关领域的调查；扩大调查包括物料调查、生产调查、设备调查、环境调查等。 4 职责 4.1 QC 4.1.1 QC分析员负责在OOS出现时及时控制样品和溶液直到OOS调查结束。 4.1.2 QC分析员在OOS出现时及时通知QC负责人，并协助QC负责人进行调查。 4.1.3 QC分析员负责记录和保存整个调查过程中的记录和证据，与QC负责人等相关人员作出

OOS及OOT调查管理规程

1 目的 1.1 制定按GMP规范要求对所有OOS/OOT（超标/超常）结果的调查处理程序，保证在化验工作中出现超标、超常结果得到全面分析和正确处理。保证检验数据可靠，避免误判及检验纠纷。 1.2 调查超标、超常结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现。 1.3 将各类超标、超常结果报告公司高级管理层，以提供质量改进的决策结果。 2 范围本程序适用于质控部所有产品的检验考查过程（如：工艺改进、稳定性试验、产品质量检验过程及工艺验证过程等）、生产过程、仪器设备校正、环境检测等质量控制过程。除了在有效参数范围内进行过程调整而实施的检测外，它适用于决定如何处置产品原辅料的物理、化学分析检测及微生物检测等所有化验岗位出现的超标、超常检验结果。 3 职责：质保部、质控部对本规程负责。 4 内容： 4.1 定义 4.1.1 OOS—超标检验结果（Out of Specification）指检验结果超出标准的规定范围。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。4.1.2 OOT—超常检验结果（Out of Trend）指检验结果虽符合标准规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致；或SPC控制图显示异常趋势。例如：某成分含量历史上典型值为90.0～98.0%，但此次测定结果为98.8%，即构成一次超常检验结果。典型值由上一年的历史数据年度回顾中得到。 4.1.3 确认原因—引起不符合技术标准结果的明确且科学的原因。 4.1.4 不破坏完整样品采取的行动—试验过程中，完整样品不被破坏时，应对原来样品情况，试验方法，人员，试剂，对照品，仪器等进行检查。 4.1.5 经试验破坏了完整样品采取的行动—试验过程中，样品被破坏时，应核对样品信息，试验方法，人员，试剂，对照品，仪器等回顾试验情况，对相关批次样品进行检查。 4.1.6 原样复验—指仍采用初始的样品再进行检验。 4.1.7 重取样复验—指重新取样进行检验。 4.1.8实验室偏差—指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。 4.1.9非实验室偏差—指在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下两种：

OOS实验室调查报告

OOS/OOT/AD结果实验室调查报告编号OOS17004 版本号00 页码 1 of 3 1.报告异常结果：异常类型：□ OOS □ OOT □ AD 样品名称：样品批号：样品类型：检验日期：异常项目：接受标准：异常结果描述（附上实验记录）：检验人/日期：复核人/日期： 2.实验室调查清单（包括但不局限于以下调查）在每个排查项后的空格内填上“√”（代表是/有），或“×”（代表否/无），或“N/A”（代表无关项），并详细说明错误原因。排查内容“√”/“×”/ “N/A”具体原因人员实验人员是否经过培训、考核是否从事过此项目相关的检测实验人员是否遵从相关检测操作规程外观样品的外观是否合格且无黑点或异物仪器是否使用了正确的仪器所用仪器是否校验并在校验期内所用仪器是否正常工作仪器配套设施是否正确参数设置是否正确仪器系统适用性试验符合要求色谱柱是否选用正确的色谱柱色谱柱是否漏液是否正确使用色谱柱

OOS/OOT/AD结果实验室调查报告编号OOS17004 版本号00 页码 2 of 3 对照品和试剂是否正确地储存样品、标准品、溶液、滴定液、缓冲液和试剂等是否正确称量溶解稀释对照品是否正确称量溶解稀释样品所使用的试剂、试液、流动相是否正确所使用的试剂、试液、流动相是在有效期方法检查方法及应用的文件是否正确环境环境、温度、湿度条件是否合适历史追踪过去产品是否出现过类似情况过去是否有过类似错误其他检查人/日期：分项负责人/日期：调查过程具体描述（附上实验记录）： □证实了的实验室错误，报告重新检验结果： □未证实实验室错误实验室调查审核（在以下“□”中，打“√”表示“是”，打“×”表示“否”）： □是否同意上述调查结果□是否需要进行全面调查□ 是否需要重新取样具体说明：分项负责人/日期：实验室调查批准：分析部经理/日期：

OOS调查表

异常数据调查表编号：R-QC-003版本号：01 OOS编号： I.产品一般信息 II.调查: QC组长及分析员应一起填写下表(所有内容均应填写)

是否发现原因?或者是否有理论上的假设原因? 如果是, 请详细说明如下: III.找到原因: 如何证明此原因会产生错误的测试结果? 是否需要重新测试: QC组长必须审批所有的重新测试重新测试审批签字: 日期: IV.未找到原因如果实验室未找到原因, QC组长应通知质管部部长或其代表质量系统总组长签字: 日期: (此签字代表正式承认OOS未找实验室原因) 如果必要, 可以进行重新测试, 质量系负责人及QC组长必须批准此重新测试. QC组长签字: 日期: 质管部部长签字: 日期: (此签字授权进行重新测试) V.重新测试详细说明重新测试是如何进行的: 包括分析员, 所用的样品, 所用的设备, 是否需要制备新的标准样等. 重新测试的结果如何? 质量控制是否需要改进措施: (如果重新培训是改进措施, 将培训签字表附上)

调查实施人签字: 日期: VI.生产过程调查: 如果实验室找不到原因, 生产部部长必须对生产过程进行调查, 生产此批产品时, 生产过程是否有问题? 此生产过程的问题是否会造成OOS? 是否对此生产过程的问题进行了调查研究? 此研究是否能证明此问题确实可以导致OOS.(将新做研究附上) 如果确实由于生产过程的问题导致OOS, 有没有改进措施以防止同样的问题重复出现? (将有关的文件附上) 此生产问题是否影响其他产品? 哪些产品受影响? 列出所有受影响的产品批号, 说明所采取的措施以便确保这些产品的质量没有问题(附上所有相关的支持性文件) 调查实施人签字: 日期:

实验室OOS调查程序复习过程

实验室O O S调查程序

OOS调查程序 5.1第一阶段：实验室调查 5.1.1当发现OOS,OOT 或OOE时，QC化验员保留与可疑结果相关的所有物料、玻璃器皿和溶液，并及时通知QC组长或指定人。原样品可能不需要进行额外的测试。为了核实其结果，QC化验员应参与并审核笔记本，所有相关的数据，设备和物料。如果发现是计算或抄写错误，纠正错误，并进行记录和批准，不需要进一步的行动。QC组长在化验员的笔记本上总结描述哪些项目进行了检查，在每页被审核的笔记本上签字并签署日期。更明确地讲，为了证实OOS,OOT和OOE，QC组长需要对以下条款的调查结果进行审核并总结： ■与可疑结果相关的所有计算结果。 ■用于检测用的对照品和试剂的有效期，配制的准确性和适宜性。 ■使用设备的设置，可应用的程序设计和校正。 ■玻璃器皿的尺寸和级别。 5.1.2在QC组长审核过程中，如果发现了可归属的原因： ■在化验员的笔记本上记录结果及判定。 ■将结果报告QC主任。 ■用该样品显示的OOS/OOT/OOE，评价该可归属的原因对其他在配制或在测试的其他样品的影响。 ——如果由于该可归属的原因，认为其他样品的结果不可靠，那么受影响的样品将进行重复测试，而原检测结果视为无效。 ——对于每批受影响的样品，其评价和重复测试过程应记录入化验员的笔记本上。5.1.3如果以上项目审核后，潜在的OOS,OOT或OOE仍然存在可疑，为了搞清楚引起该结果的明确或根本原因，QC组长通知QC主任和QA经理或指定人，启动第一阶段的调查。调查过程的流程图见附录1. ■当进行了多重的准备，且一个或多个结果为OOS,OOT或OOE，即使其最后的报告结果符合质量标准，也必须启动第一阶段的调查。 5.1.4 QC组长或指定人进行第一阶段的调查需采取以下行动： ■从QA处获得调查编号。 ——确保完成调查总结表格（附录2）的A部分。 ■与化验员讨论检测方法，以确保其被正确执行。 ■与化验员联合行动，以确定根本或可归属的原因。 ■为了弄清不正常或可疑信息，检查原始数据。 ■与化验员一起完成调查总结表格的B部分。

化验检验结果偏差OOS调查规程

化验检验结果偏差(OOS)调查规程一、目的：确定化验数据不符合要求或化验结果不符合质量标准的调查程序。二、范围：原辅料、稳定性样品、成品、中间体检验操作及计算过程以及由此追溯到对生产过程的调查。三、职责： QC人员、QC主管、QA人员、QA主管、质量部经理。四、引用文件：无五、规程： 1定义 1.1复测：取已测定的同样留样另一部分进行重新测定。 1.2再检验：取已测定的同样的样品溶液使用同样的试剂和标准品进行再测定。 1.3再取样：经批准有原因地重新按要求抽样。 2程序正文 2.1当QC人员在检验样品时，发现操作过程不当（如样品泼洒、定量过量等）、

仪器故障应立即停止实验，须重新开始实验。不必进行实验偏差调查。 2.2QC人员发现检测数据不符合要求或检验结果不符合质量标准时，应立即报告QC主管并填写检验调查申请单，填写的内容为产品名称、批号、问题描述、检验人四项内容，交QC主管。 2.3同时该QC人员将所测定的原样品溶液以及使用的其它标准品试剂及其它溶液保留（除非样品极不稳定）直到调查完成。如有必要应控制贮存条件，如常温不稳定应置冰箱保存。 2.4QC主管立即和QC人员一起按化验调查报告检查清单的内容进行调查，并由QC主管决定再检验及复测，按2.8中的规定进行复测和再检验。完成后填写化验调查报告，交质量部经理批准。 2.5在进行上述调查的同时或根据以上调查不能确认QC检验问题的，由QA进行初步生产过程的调查，采取再抽样等措施并记录于原始记录中。 2.6如系QC人员分析方面的问题：化验员不懂操作应进行培训，责任心不强应进行行政处罚；如不是化验问题应对生产进行调查。 2.7对于不合格的原辅料、按不合格原辅料处理；成品和中间体填写偏差报告交QC主管，由QA主管安排进一步生产过程调查。 2.8 复测/再检验和再抽样 2.8.1 如找不到具体有说服力的原因应由另外QC人员同时进行复测和再检验（样品极不稳定不必进行再检验）。 2.8.2如有根据系样品无效或其它原因需要重新抽样的可经质量部经理批

OOS调查操作规程

Standard Management Procedure 1、目的：建立OOS调查操作规程，确保检验数据的正确。 2、范围：所有在质量控制实验室对初始物料（包括原辅料，包装材料等），中间产物以及成品的检验。 3、职责： 3.1质量管理部负责本规程的起草、修订、审核与颁布，并监督本规程的实施情况。 3.2一旦出现OOS情况，QC实验室以及中控实验室应发起实验室结果调查。 3.3如非实验室差错，质量部与生产部应依照偏差处理程序等方法调查，其他部门应全面配合结果调查工作。 3.4质量部携相关部门对调查结果分析评估，并监督整改措施与预防措施的实施，如为上市批次，应上报权威机构，以采取相应措施。 4、正文： 4.1 OOS的定义：结果超出设定质量标准（超标）。其中包括注册标准以及企业内控标准。 4.2 OOS实验结果的鉴定：QC对于每一个分析结果都必须对照相应的质量标准评判，以断定是否为超标。如有超标数据，需立即报告QC负责人，并保留所有样品、标准品、玻璃仪器、试剂和样品溶液。 4.3 调查是否为明显的分析错误引发： 4.3.1 检查原始样品，同时对取样过程进行调查，以确定原始样品是否具有代表性。 4.3.2 QC负责人同QC讨论检验过程，确认检验方法和操作步骤的正确。 4.3.3 检查原始数据，确认是否有异常或可疑信息。

4.3.4 确认手工计算中公式使用的正确性，自动计算方法中设置的正确性。 4.3.5 确认仪器操作及运行是否正常，此时可用保留的供试品溶液重新进样。 4.3.6 确认所用的对照品及其溶液、试药及试液是否符合检验要求等。 4.4 进一步的实验室调查：如不是以上的明显错误引发，则需要经QC负责人批准进行复检。 4.5 结果评估与结论:实验室调查的结果都要做好记录和评估。如经实验室调查后确认OOS的根本原因非实验室原因所致，则应由质量部与生产部共同进行进一步调查。质量控制实验室应按要求提供必要的支持性工作。 4.6 纠正和预防措施：基于调查的结果采取预防措施，从而防止更多OOS 结果的产生。 4.7 保存OOS事件调查的完整记录，包括调查过程中产生的任何数据和记录，以及调查报告。

OOS、OOT调查和处理标准管理规程

标题OOS /OOT调查和处理标准管理规程编写部门颁发部门生效日期编码质量控制部质量保证部日期：20 年月日起草人：审核人：审核人：批准人：日期：20 年月日日期：20 年月日日期：20 年月日日期：20 年月日分发部门及份数：质量保证部（）份，质量控制部（）份，生产技术部（）份，工程设备部（）份，综合管理部（）份。 1.0 目的 1.1制订详尽的工作程序，保证在检验工作中出现的超标、超常结果得到全面分析和正确处理，以符合法规现在及将来的要求。同时保证检验数据可靠，避免误判及检验纠纷。 1.2调查超标、超常检验结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现。 1.3将各类超标、超常检验结果报告公司高级管理层，以提供质量改进的决策依据。 2.0 范围 2.1适用于本公司所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（包括原料、辅料、包装材料等），中间产品以及成品的检验数据。 3.0 职责 3.1QA经理： QA经理应确保本规程符合当地和政府的有关药品生产管理规范的要求；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以确保进行了正确的调查及记录，且通知了相关部门。 3.2 QC经理： QC经理有责任就本规程的内容要求对检验员进行培训；确保检验员无论何时遇到检验结果超标情况，都要遵守本规程的要求；指导检验员按本规程的要求进行实验室内部调查；协助实施实验室以外的调查；确保进行了正确的调查及记录；确保报告所有的调查结果，且通知了相关部门。 3.3 QC检验员： QC检验员有责任发现检验结果超标情况后停止此检验并保存原始物料及试液，并在一天内通知QC经理，并在QC经理的协助下，参与执行本规程所描述的调查步骤。 3.4质量保证部：

检验结果偏差(OOS)调查规程

对应条款Corresponding Clauses: 分发范围（份数）Distributed Departments（copies）: 签批Signature and Approval: 目的：确定化验数据不符合要求或化验结果不符合质量标准的调查程序。

范围：原辅料、稳定性样品、成品、中间体检验操作及计算过程以及由此追溯到对生产过程的调查。职责： QC人员、QC主管、QA人员、QA主管、质量部经理。引用文件：规程： 1定义 1.1 复测：取已测定的同样留样另一部分进行重新测定。 1.1 再检验：取已测定的同样的样品溶液使用同样的试剂和标准品进行再测定。 1.2 再取样：经批准有原因地重新按要求抽样。 2程序正文 2.1 当QC人员在检验样品时，发现操作过程不当（如样品泼洒、定量过量等）、仪器故障应立即停止实验，须重新开始实验。不必进行实验偏差调查。 2.2QC人员发现检测数据不符合要求或检验结果不符合质量标准时，应立即报告QC主管并填写检验调查申请单，填写的内容为产品名称、批号、问题描述、检验人四项内容，交QC主管。 2.3 同时该QC人员将所测定的原样品溶液以及使用的其它标准品试剂及其它溶液保留（除非样品极不稳定）直到调查完成。如有必要应控制贮存条件，如常温不稳定应置冰箱保存。QC主管立即和QC人员一起按化验调查报告检查清单的内容进行调查，并由QC主管决定再检验及复测，按2.8中的规定进行复测和再检验。完成后填写化验调查报告，交质量部经理批准。 2.5 在进行上述调查的同时或根据以上调查不能确认QC检验问题的，由QA进行初步生产过程的调查，采取再抽样等措施并记录于原始记录中。 2.6如系QC人员分析方面的问题：化验员不懂操作应进行培训，责任心不强应进行行政处罚；如不是化验问题应对生产进行调查。 2.7对于不合格的原辅料、按不合格原辅料处理；成品和中间体填写偏差报告交QC主管，由QA主管安排进一步生产过程调查。 2.8 复测/再检验和再抽样 2.8.1 如找不到具体有说服力的原因应由另外QC人员同时进行复测和再检验（样品极不稳定不必进行再检验）。